[發明專利]1-3-二氫-4-吡啶酰基-2H-咪唑-2-酮類化合物的制備

無效

• 申請號: 85106722.0
• 申請日: 1985-09-06
• 公開（公告）號: CN1019197B
• 公開（公告）日: 1992-11-25
• 發明（設計）人: 施尼特勒·理查德·A;金·奇英·R
• 申請（專利權）人: 默里爾多藥物公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/44;//;21346;23370)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 張元忠,崔曉光

本發明涉及生產通式Ⅰ式的1，3-二氫-4-吡啶酰基-2H-咪唑-2-酮類化合物的方法。

式中R₁是氫或1-4個碳原子的烷基，Ar是一個2-，3-或4-吡啶基及其藥用鹽類。這些化合物，特別是4-乙基-1，3-二氫-5-（4-吡啶酰基）-2H-咪唑-2-酮具有顯著的強心作用，是治療心臟衰竭的有效藥劑。

在現有技術中已有幾種制備這些化合物的方法。其中之一是，在路易士酸催化劑特別是在氯化鋁存在下，咪唑-2-酮與吡啶酰氯或吡啶酰溴或者吡啶羧酸或吡啶酸酐反應。此方法存在一些嚴重的問題，包括與固體鋁絡合物混合時的極度困難，以及主要由于反應產物難以從反應罐的固體中分離而導致產率很低。

現有技術的另一方法，如反應示意式Ⅰ所示，結構為Ⅱ的二酮肟還原成結構為Ⅲ的氨基二酮，然后再與氰酸鹽反應得到化合物Ⅰ。

反應示意式Ⅰ

應用這一方法時，也遇到了一些困難。特別是，由于在化合物Ⅱ中靠近吡啶環的酮基對氫化作用活潑，因此它與肟基同時被還原，得到羥基氨基酮Ⅳ。

這個付反應導致必須從氫化反應混合物中除去生成的化合物Ⅳ，致使所要化合物Ⅰ的總產率降低。

申請人發現，通過下面示意式Ⅱ的反應途徑，可以提高所需產物Ⅰ的產率。

此改進的反應流程，無需除去上一示意式中付反應所生成的羥基氨基酮Ⅳ。在反應示意式Ⅱ中羥基氨基酮與氰酸根離子反應生成環化產物，其產率比前面提到的氨基二酮Ⅲ與氰酸根離子反應生成環化產物的產率高得多。

申請人意外地發現，盡管示意式Ⅱ的方法多了一步在示意式Ⅰ中沒有的反應，即需要把結構為Ⅴ的醇氧化成需要的吡啶酰基咪唑-2-酮。但當應用示意式Ⅱ時，化合物Ⅱ以高得多的總產率轉化成吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。

根據本發明反應示意式Ⅱ所闡明的原理，吡啶酰基咪唑-2-酮類化合物Ⅰ，可由二酮肟類化合物Ⅱ經三步反應而制得。更具體地說本發明的方法包括用適當的還原劑將二酮肟Ⅱ還原成羥基氨基酮Ⅳ，以氰酸鹽環化后再氧化成所需要的吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。

申請人發現了用二酮肟Ⅱ相繼通過還原，環化和氧化三步來制備吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ的方法。由于產率高于其它已知方法，所以本發明的方法更適合于化合物Ⅰ的大批量生產。

文中所說的“1-4個碳原子的烷基”，是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基，或異丁基。

原料二酮肟Ⅱ容易用任何已知的適當方法制得，例如，將相應的二酮Ⅵ亞硝化，其中R₁為氫或1-4個碳原子的烷基，Ar是2-，3-，或4-吡 啶基。

適宜的亞硝化反應，可參看O.Tousler在“Organic????Reaction”Ⅴ，ⅦP.327-337中所敘的方法。

將二酮肟Ⅱ還原成羥基氨基酮Ⅳ，可通過使用適當的還原劑采用已知方法來達到。申請人使用的還原劑是，a）氫氣，用乙酸，接著用稀酸處理過的10%鈀碳作為催化劑，或者b）金屬鋅和甲酸或乙酸。顯然還有無數種其它適宜還原劑能將二酮肟Ⅱ轉化成烴基氨基酮Ⅳ。由于作為游離堿分離時，羥基氨基酮不穩定，所以化合物Ⅳ以酸的加成鹽形式來分離是較得當的。能生成適當鹽的無機酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及一些酸式金屬鹽，例如正磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀。能生成適當鹽的有機酸有一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸。例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水揚酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸類化合物，如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。生成的一酸鹽或二酸鹽可以水合形式或實際上無水形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成鹽是晶體，溶于水和各種親水性有機溶劑中，與其游離堿形式相比，實際上更穩定。

還原二酮肟Ⅱ的適宜方法包括用金屬氫化物還原，如用氫化鋁鋰或硼氫化鈉;應用氫氣和金屬催化劑，如阮內鎳、鉑、鈀、銠、釕和氧化鉑催化還原;應用鋰、鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、錫或鐵在液氨或低分子量脂肪胺中或者鈉、鋁、或鋅汞齊、鋅、錫或鐵在羥基溶劑中或在含水無機酸或有機酸如甲酸、乙酸或鹽酸存在下的溶解金屬法還原。