[其他]2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯衍生物和含有該衍生物的藥物配方的制備方法

無效

• 申請號: 85106701
• 申請日: 1985-09-05
• 公開（公告）號: CN85106701A
• 公開（公告）日: 1987-03-25
• 發明（設計）人: 蘭·恩古伊·蒙格;埃里克·尼索爾;克拉格·L·本特森;維斯·古昂·蓋林;基里亞科斯·卡拉薩基斯;黑尤·特朗格·法恩;簡·羅伯特·羅西爾
• 申請（專利權）人: 西姆法有限公司
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;A61K31/66
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀,俞輝君

1、制備下式的1，3-二膦酸酯類衍生物的方法

式中R¹和R²可以相同或不同，R¹和R²為氫原子，金屬離子如鈉、鉀、鎂、銨離子，取代的銨基，1～8個碳原子的烷基，2～8個碳原子的鏈烯基或炔基或環戊基，環戊基甲基，環己基，環己基甲基，苯基，芐基，

CH₂CH₂OCH₃，CH₂CH₂OCH₂CH₃，CH₂CH₂OH，CH₂CH₂NMe₂，A可從下列基團中選擇，(見下頁)

此處b為3～16的整數，m為0或1，n為0～8的整數，k為0～4的整數，t為1～4的整數，X、Y和Z可以相同或不同，X、Y和Z為原子或基團，如H、F、Cl、Br、I、CF₃、CHF₂、NO₂、CN、CH₃、C₂H₅、CH₂=CH-CH₂、正-C₃H₇、異-C₃H₇、正-C₄H₉、異-C₄H₉、叔-C₄H₉、OH、CH₂OH、-O-CH₂-O-、OCH₃、OC₂H₅、OC₃H₇、OC₄H₉、SCH₃、NH₂、NMe₂、NEt₂、(CH₂)t-NMe₂、(CH₂)t-NEt₂，這里t的定義同上，式Ⅰ所示1，3-二膦酸酯類的制備方法為：使具有式Ⅴ的1，3-二溴化物

(Ⅴ，Z=Br)或具有式Ⅴ的1，3-二醇的二甲苯磺酸酯

(Ⅴ，Z=OTs)與一般式為HP(O)(OR¹)(OR²)的過量亞磷酸二

烴基酯堿金屬鹽，在對質子有惰性的溶劑中，或在對質子有惰性的溶劑混合物中，于65～110℃進行反應而制得，或者與一般式為P(OR¹)(OR¹)₂的過量亞磷酸三烴基酯，于110～200℃進行反應而制得。

2、按照權利要求1的制備方法，此處亞磷酸二烴基酯堿金屬鹽用上述亞磷酸二烴基酯和一堿金屬原子，如鋰、鈉、鉀或從諸如一氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀得到的強堿，進行反應而制得。

3、按照權利要求1的制備方法，式Ⅴ化合物和亞磷酸二烴基酯堿金屬鹽進行反應，所用的溶劑為烴（如己烷、庚烷、苯、甲苯）或者為醚（如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷）或為上述溶劑中任意兩個溶劑的混合物，反應溫度為65～110℃。

4、制備權利要求1所述式（Ⅰ）的1，3-二膦酸類化合物（此處R¹＝R²＝H）的方法，是用濃鹽酸在回流溫度下水解1，3-二膦酸四乙基酯（I，R¹＝R²＝C₂H₅）而制得，或者用溴代三甲基硅烷，接著再用水來處理。

5、制備權利要求1所述式（Ⅰ）的1，3-二膦酸四甲基酯（此處R¹＝R²＝CH₃）的方法，是使權利要求4所述的1，3-二膦酸類化合物和原甲酸三甲酯于回流溫度下反應。