[其他]制備與人a-心房肽有關(guān)多肽的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85106564
• 申請日: 1985-08-31
• 公開（公告）號: CN85106564A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 木曾良明;中尾一和
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽野義制藥株式會社
• 主分類號: C07K7/04
• 分類號: C07K7/04;A61K37/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利代理部
• 代理人: 顧柏棣,辛敏忠

本發(fā)明涉及一類多肽，它們對于臨床診斷試劑的發(fā)展和病理生理學(xué)的研究都是有用的。特別是這些多肽可用于病因診斷或用于原發(fā)性高血壓這類心血管失調(diào)的病理生理學(xué)研究。

最近，Kangawa，Matsuo，等人分離出了一種多肽人α-心房肽（α-human????Atrial????Natriuretic????Polypeptide＝α-h????ANP]，它對人的心房有很強的鈉尿效應(yīng)，并確定了其結(jié)構(gòu)由二十八個氨基酸組成，結(jié)構(gòu)如下，[參考文獻Biochem.Biophs.Res.Comm.118????131（1984）]：

據(jù)報導(dǎo)，用大鼠做生物測定α-h????ANP的利尿效應(yīng)相當(dāng)于曾經(jīng)被作為抗高血壓的利尿劑廣泛使用的furosemide的一千五百倍。雖然α-hANP[下文有時用α-hANP-（1-28）表示]的一些小片段，例如，α-hANP-（7-28）[由N-末段的第七個到第二十八個氨基酸的多肽片段]，α-hANP-（13-28），α-hANP-（18-28）已經(jīng)商品化了，但它們的生理學(xué)效應(yīng)和作為抗原的功能還沒有報導(dǎo)。這些多肽其中α-h????ANP-（18-28）是N-末端谷氨酰胺環(huán)化的多肽，而且α-hANP-（18-28）N-末端谷氨酰胺末環(huán)化的還沒有發(fā)現(xiàn)。

α-hANP被認為是引起心血管疾病和原發(fā)性高血壓的物質(zhì)之一。本發(fā)明的目的是提供下列結(jié)構(gòu)式所示的一些多肽：R-門冬酰胺-絲-苯丙-精-酪-OH，其中R是H，半胱，甘-半胱，亮-甘-半胱，甘-亮-甘-半胱，絲-甘-亮-甘-半胱，谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，丙-谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，甘-丙-谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，或者，異亮-甘-丙-谷氨酰胺-絲-甘-亮-甘-半胱，以及它們相應(yīng)的鹽，可用于制備α-hANP的抗血清，這些試劑可用于臨床診斷心血管失調(diào)，或用于病理生理學(xué)的研究。

圖1所示α-hANP（1-28）的標準曲線（用●-●表示），α-rANP-（1-28）的交叉曲線（用△-△表示），α-hANP-（24-28）的交叉曲線（用○-○表示），縱軸表示抗原的結(jié)合百分比（¹²⁵碘標記α-hANP）（B）游離的抗原（F）而橫軸表示α-ANP的濃度（微微克/管）。

直到現(xiàn)在，高血壓癥被分成兩大類，第一類與第二類高血壓癥。第二類高血壓癥主要伴隨著腎臟病，內(nèi)分泌疾病，懷孕，主動脈狹窄，中樞神經(jīng)失調(diào)等等。另外，前者其中病因不明的作為原發(fā)性高血壓癥，并且80～90%的高血壓癥都被劃分到這一類。

就第二類高血壓癥來說，借助于治療有原因的病癥改善高血壓癥的狀況是可能的，然而原發(fā)性高血壓癥的患者已經(jīng)可以得到治療，例如用抗高血壓藥物，即利尿劑、血管舒張劑，腎上腺能抑制因子。不過，上文提到的α-hANP最近認為是與心血管疾病和原發(fā)性高血壓癥有關(guān)的制劑之一，并且廣泛開展了α-hANP對高血壓癥意義的研究。

本發(fā)明從兩個方面繼續(xù)發(fā)明家們的研究，闡明α-hANP在控制水和電解質(zhì)平衡中的病理生理學(xué)意義和建立一個特別的測量α-hANP的方法用于診斷和估計包括原發(fā)性高血壓癥在內(nèi)的心血管失調(diào)。

上文后提到的測定α-hANP其測定方法的建立所必須使用的抗血清就是由本發(fā)明提供的一系列多肽來制備的。更特別地，本發(fā)明涉及的多肽可用以下通式表示：

式中R表示以下結(jié)構(gòu)

H，

Cys，

Gly-Cys，

Leu-Gly-Cys，

Gly-Leu-Gly-Cys

Ser-Gly-Leu-Gly-Cys，

Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys

Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys，

Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys，

或Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys

和它們相應(yīng)的鹽。

所有組成結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的氨基酸都是L-構(gòu)型。以下的縮寫都是根據(jù)理論與應(yīng)用化學(xué)國際聯(lián)合會和國際生化聯(lián)合會（IUPAC-IUB）的命名法而制定的。

Ala：丙氨酸

Arg：精氨酸

Asn：天門冬酰氨

Cys：半胱氨酸

Gln：谷氨酰胺

Gly：甘氨酸

Ile：異亮氨酸