[其他]咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 85106477
• 申請日: 1985-08-29
• 公開（公告）號: CN85106477A
• 公開（公告）日: 1987-03-18
• 發明（設計）人: 入倉勉;鈴江清吾;村山哲;木下進
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/495;//;23500;23900)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 劉元金,羅宏

本發明是關于一種新的咪唑并〔1.5-a〕嘧啶衍生物的制備方法。此外，本發明也涉及制備一種新的咪唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物的具有抗真菌性的鹽的方法。

本發明是關于咪唑并〔1，5-a〕嘧啶系列的新化合物的人造合成方法。還涉及這些化合物的鹽，諸如鹽酸化物、硫酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽的制備。

本發明的新化合物，其通式（Ⅰ）為：

這里，R₁是鹵素原子，R₂是氫原子或鹵素原子，X是硫原子，亞硫酰基團，硫酰基團或氧原子，m和n各自任意為0或1，A是可以被取代的苯基團，環烷基團或可以被取代的芳族雜環團（除非m是0和A是一個可以被取代的苯基團或環烷基團，R₂不是氫原子）。

現已發現這些化合物具有寶貴的藥物性能。例如，他們能產生抗真菌效果并可作為醫療性質使用。

最近，由于經常使用廣譜抗菌素、甾類激素和免抑制劑等導致真菌疾病不斷增長。目前，治療真菌疾病的藥物可以說幾乎是多烯大環內脂和咪唑衍生物。人們期望發展更有效的抗真菌來治療真菌疾病。所以我們為了發展含有實用放射性，尤其含特強抗真菌放射性的化合物進行了認真的研究。結果發現了新的咪唑并〔1，5-a〕吡啶衍生物，與已知的抗真菌劑相比，它具有不同的結構和高效能的抵抗各種生物體。

本發明的化合物及其鹽是任何文獻都未曾說明的新化合物。這化合物不僅可以作為藥物用于人體，也可以用于動物、魚和果殼及各類食品的防腐劑。

通式（Ⅰ）表示的與化合物相適應的鹽可能衍生自鹽酸、硫酸等無機鹽或衍生自乙酸、酒石酸、甲黃酸等有機酸。

這些新化合物可以用下述方法制備。

通式（Ⅱ）表示的酰氨基甲基吡啶化合物用縮合劑轉化為通式（Ⅲ）的咪唑并〔1，5-a〕吡啶化合物。其中縮合劑為亞磷的鹵化物或磷酰基鹵化物，例如三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、磷酰氯和亞硫酰二氯，

通式（Ⅲ）里，A，X，m，n和R₁的含義與上面相同而R是鹵素原子。

若需要，通式（Ⅲ）表示的化合物可用N-溴丁二酰亞胺、N-氯丁二酰亞胺等鹵化劑處理，使它轉化為式（Ⅳ）表示的化合物。式（Ⅲ）或（Ⅳ）含的硫代基團可以慣用方法使之變為亞硫酰基或硫酰。

上面討論的屬通式（Ⅱ）的化合物N-酰氨基甲基吡啶，在反應中其原材料也是新的化合物并可用下述方法制備。

制備這些化合物的方法包括（a）甘氨酸乙酯鹽酸化物與各種酰基氯起反應產生含N-酯酰的甘氨酸乙酯衍生物;（b）用二酰胺處理含N-酯酰衍生物產生所需要的產物。這些反應可以概括為下列系統：

這里，A，X，m和n的定義與上面相同，而R₃是較低級烷基團。

中間化合物的制備：

參考例1????2-〔N-（2-噻吩甲酰）氨甲基〕-4，6-二羥基吡啶的制備

（ⅰ）N-（2-噻吩甲酰）甘氨酸乙酯

于22克甘氨酸乙酯鹽酸物和86克碳酸鉀溶于600毫升水形成的溶液中加入苯（600毫升）和乙醚（400毫升）的混合物，并于室溫下攪拌。

在30分鐘的攪拌期間加入2-噻吩甲酰（25克）的苯（100毫升）溶液，然后混合物在室溫下攪拌2小時。將有機相分離，經無水硫酸鈉干燥后，在減壓下濃縮至產生無色晶體，在乙醇中再結晶獲得熔點為82-83℃的目的產物23克。

（ⅱ）2-〔N-（2-噻吩甲酰）氨甲基〕4，6-二羥基吡啶

于120毫升乙醇中含鈉1.4克的溶液中加入丙二酰胺3.8克，在攪拌下于60℃時加熱。并在加入8克N-（2-噻吩甲酰）甘氨酸乙酯后，將混合物回流加熱6小時。將混合物濃縮至渣產生，再用水稀釋。含水混合物以乙酸中和至晶狀物的降沉，以過濾法收集并在二甲基甲酰胺（DMF）中再結晶獲得熔點為270-275℃（分解的）的目的產物。

對C₁₀H₉N₃O₃S進行分析計算，得出其中各元素所占百分率為：47.80（47.83）%C，3.61（3.67）%H，16.72（16.96）%N