[其他]不對稱海因的制備方法

無效

• 申請號: 85105869
• 申請日: 1985-08-02
• 公開（公告）號: CN85105869A
• 公開（公告）日: 1987-01-28
• 發明（設計）人: F·J·厄本
• 申請（專利權）人: 美國輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D491/10
• 分類號: C07D491/10;C07D495/10;//;23500;31100);23300;33500)
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南

1、一種制備(4s)-6-氟代-螺-{苯并=氫吡喃-4，4′-咪唑烷}-2′，5′-二酮或其(2R)-甲基衍生物的方法，包括在酸性介質中用堿金屬氰酸鹽與相應的(S)-甲基或(S)-乙基4-氨基-6-氟代苯并=氫吡喃-4-羧酸酯以實現所說的氨基酸酯轉變成所希望的螺-海因環狀化合物。

2、根據權利要求1的方法，所說的堿金屬氰酸鹽是氰酸鈉。

3、根據權利要求1的方法，所說的酸是乙酸。

4、根據權利要求1的方法，所說的反應是在約20℃到約120℃的溫度范圍內進行的。

5、根據權利要求1的方法，所說的（s）-甲基或（s）-乙基4-氨基-6-氟代苯并＝氫吡喃-4-羧酸起始物是把4-氨基-6-氟代苯并＝二氫吡喃-4-羧酸或（2R）-4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并二氫吡喃-4-羧酸及其它們所形成的氫鹵酸及其鹽經過以下連續步驟來制備：

（a）用亞硫酰氯和適當的低級鏈烷醇酯化，隨后對形成的中間體外消旋甲基或乙基酯進行堿化;和

（b）拆開所說的中間體外消旋酯，用α-胰凝乳蛋白酶處理得到所希望純的（s）-甲基或（s）-乙基酯。

6、一種制備4-氨基-6-氟代-苯并＝氫吡喃-4-羧酸或（2R）-甲基衍生物及其它們所形成的氫鹵酸和鹽方法，包括用低級鏈烷烴一元羧酸和適當的氫鹵酸在回流溫度下與相應的6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-（低級烷基）噁唑烷基-5′-酮｝化合物接觸，以實現所說的螺-噁唑烷基-5-酮水解出所希望的螺-氨基酸氫鹵化鹽。

7、根據權利要求6的方法，所說的酸是甲酸和鹽酸的混合物。

8、根據權利要求6的方法，所制備的化合物是4-氨基-6-氟代-（2R）-甲基-苯并＝氫吡喃-4-羧酸氫氯化物。

9、根據權利要求6的方法，所說的6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并＝氫吡喃-4，4′-2′-（低級烷基）-噁唑烷基-5′-酮｝起始物，是把適當的低級β-（4-氟苯氧基）-鏈烷烴鹵化物經過以下連續兩步制備：

（a）在酸性介質中用N-苯甲酰基-α-羥基甘氨酸或N-（低級鏈烷醇基）-α-羥基甘氨酸進行酰氨基烷基化形成中間體2-酰氨基烷基化衍生物;和

（b）用脫水劑和堿處理所說的中間體酰氨基烷基化衍生物，使其脫水并進行螺烷基化產生所希望的螺烷基化吖內酯化合物。