[其他]喹諾酮變力劑的制備方法

無效

• 申請號: 85104392
• 申請日: 1985-06-10
• 公開（公告）號: CN85104392B
• 公開（公告）日: 1988-02-17
• 發明（設計）人: 羅伯茨;坎貝爾
• 申請（專利權）人: 輝瑞公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/47
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 巫肖南,李雒英

1、制備如式（Ⅰ）的取代的2-（1H）-喹諾酮或其醫藥上可以接受的鹽類的方法，

---（Ⅰ）

其中“Het”是咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基，所述基團通過一個氮原子連接到喹諾酮，并且可任意地被至多三個取代基所取代，所述取代基各選自C₁-C₄烷基，CF₃，NO₂，NH₂，CN和鹵原子;

R是氫，C₁-C₄烷基，CF₃或鹵原子，

3-和4-位置之間的虛線代表一個可選擇的鍵，

該方法的特征是：

（A）如化合物中3-和4-位之間有雙鍵，則使式（Ⅱ）的化合物（或其酸加成鹽）與濃硫酸反應而環化，

---（Ⅱ）

式中Het和R與式（Ⅰ）中定義相同，Q是一離去基團，如C₁-C₄烷氧基;

（B）如化合物中“Het”是1，2，4-三唑基〔4〕，則使式（Ⅲ）化合物與1，2-二甲酰肼反應，

---（Ⅲ）

其中R和虛線如式（Ⅰ）中所定義;

（C）如化合物中3-和4-位置之間有雙鍵，則使式（Ⅳ）化合物去甲基化，

---（Ⅳ）

其中“Het”和R如式（Ⅰ）中所定義;

（D）如化合物中3-和4-位置之間有雙鍵，則使式（Ⅴ）化合物與鹽酸反應而環化，

---（Ⅴ）

其中“Het”和R如式（Ⅰ）中所定義。

（E）如制備式（Ⅰ）的3，4-二氫喹諾酮，則使式（Ⅴ）〔如上述（D）所定義〕氫化而生成式（Ⅵ）化合物，

---（Ⅵ）

然后在一有機溶劑中加熱使式（Ⅵ）化合物環化;或

（F）如化合物中3-和4-位置之間有雙鍵，則使式（Ⅹ）化合物與下式所示的維悌希試劑反應，

---（Ⅹ）

其中“Het”和R如式（Ⅰ）中所定義，

維悌希試劑中M是堿金屬，

在所述的方法（A）至（F）之后，采用下述任一步驟或多個步驟：

（a）還原在3-和4-位之間具雙鍵的式（Ⅰ）化合物，以制得相應的3，4-二氫化合物;

（b）硝化式（Ⅰ）化合物，以制得在“Het”基團上有硝基取代基的相應的化合物;

（c）還原式（Ⅰ）化合物“Het”集團上的硝基取代基，以制得相應的氨基取代化合物;

（d）鹵化式（Ⅰ）化合物，以便在“Het”集團上或在喹諾酮集團的8-位置上引入一鹵代基;

（e）用Sandmayer反應，將“Het”是氨基取代的式（Ⅰ）化合物轉變為“Het”是氰基取代的化合物，

（f）借助于與一金屬氰化物反應，把“Het”被溴或碘取代的式（Ⅰ）化合物轉變為“Het”被氰基取代的化合物;

（g）把式（Ⅰ）化合物轉變為在醫藥上可以接受的鹽。

2、根據權利要求1（A）的方法，其特征在于Q為乙氧基。

3、根據權利要求2的方法，其特征在于通過將反式-1-｛4-[N-（3-乙氧基丙烯酰氨）]-3-甲基苯基｝-2，4-二甲基咪唑與濃硫酸反應而環化，以制得6-（2，4-二甲基咪唑-1-基）-8-甲基-2-（1H）-喹諾酮。

4、根據權利要求1（C）的方法，其特征在于在于去甲基化作用是用無機酸水溶液完成。

5、根據權利要求4的方法，其特征在于所述的酸是鹽酸水溶液或氫溴酸水溶液。