[其他]化學化合物

無效

• 申請號: 85104233
• 申請日: 1985-06-03
• 公開（公告）號: CN85104233A
• 公開（公告）日: 1987-01-07
• 發明（設計）人: 亞歷山大·威廉·奧克斯福特;布萊恩·埃文斯;邁克爾·丹尼斯·道爾;雅恩·哈洛爾德·科茨
• 申請（專利權）人: 格拉克索公司
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;A61K31/40
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發明是敘述有關吲哚衍生物及其制備的方法，它所含藥物的成分以及它在醫學上的用處，特別是用在治療偏頭痛的化合物和成分。

偏頭痛，疼痛的原因被認為是原發于血管，即由于顱血管過度地擴張。已知的治療偏頭痛的方法是使用具有血管收縮作用的化合物，如麥角胺。然而麥角胺是沒有選擇性的血管收縮劑，并且有不需要的和潛在的危險的付作用。偏頭痛也可以用止痛劑進行治療，通常用抗催吐劑合并使用，但是這些治療方法的價值是有限的。

為此，需要有一種安全和有效的藥物來治療偏頭痛，而且要求這種藥物能用在預防或減輕已產生的頭痛，而具有選擇性的血管收縮效能的化合物能起到這個作用。

我們現在找到具有有效能和選擇性的血管收縮效能的一組吲哚衍生物。

本發明提供通式（Ⅰ）的吲哚：

式中：

R₁代表一個氫原子或者一個C_1-3烷基;

R₂代表一個氫原子或者一個C_1-3烷基;

R₃和R₄可以同樣或異樣，每一個代表一個氫原子或一個甲基或乙基;

n代表2或3，

和生理上可以被接受的鹽和它的溶劑化物（例如水合物）。

在公式（1）的化合物中，C_1-3烷基可以為甲基，乙基，丙基或異丙基。

R₂代表一個氫原子為好。

R₃和R₄的碳原子的總數最好不超過二，而R₃和R₄每一個最好代表一個甲基。

通式（Ⅰ）中的吲哚適合生理上被接受的鹽，包括與有機酸或無機酸，形成的酸性加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，延胡索酸鹽，順于烯二酸鹽和琥珀酸鹽。其它的鹽在制備通式（Ⅰ）的化合物是有用的，例如，肌酸酐硫酸鹽加合物和草酸鹽。

認識到本項發明可擴大到其它與本發現的化合物相當的在生理上能被接受的化合物，即，在生理上接受在體內被轉化為母化合物的化合物，這類相當的化合物的例子包括生理上能被接受的不穩定的N-酰基衍生物，例如N-乙酰基衍生物。

本發明的化合物（雖然對血壓的作用很小）但有選擇性地使被麻醉的狗的頸動脈收縮。本發明的化合物的選擇性血管收縮作用在體外已被證實。

本發明的化合物在治療顱血管擴張引起的疼痛，特別是偏頭痛和串頭痛是有用的。

特別是式（Ⅰ）的化合物（式中R₂是代表一個氫原子）。可迅速地通過胃腸道吸收，適于口服或直腸投藥。在鼠每公斤體重給藥達6毫克的劑量時沒有毒性或不良作用。這些化合物治療偏頭痛而出現效果所使用的劑量對血壓和心率沒有顯著的作用，對肺也沒有顯著的支氣管收縮作用。

因此，本發明也提供一種適用在醫學上的藥物成分，這種藥物成分至少是由式（Ⅰ）的一個化合物、或生理上可以被接受的鹽或它的溶劑化物（例如水合物）組成，而且這些化合物可以通過任何方便的途徑投藥。這些成分可用常規的方法配制，使用一種或幾種能被接受的藥物載體或賦形劑。

因此，根據本發明的化合物可以配制成為通過口腔，頰部，胃腸外或直腸投藥的形式通過吸入或吹入的適當形式投藥。上述化合物以口服投藥為好。

上述成為可以使用常規的方式配制，例如按英國發表的第2124210專利申請書中所描述的那樣。

口服藥的藥物成分可以采取片劑、膠囊、粉劑、溶液或懸浮液的形式，用常規的方法進行配制。

頰部投藥可以采用片劑或錠劑的形式，按常規的方法進行配制。

本發明的化合物可配制或適用于胃腸外注射投藥，例如通過一次注射或連續輸注。

本發明的化合物也可以配制成直腸投藥成分，例如制成栓劑或保留灌腸劑。

采取吸入投藥時，本發明化合物可以很方便地以氣溶膠噴霧形式從噴霧器中或從應用推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟甲烷，二氧化碳或其它適當的氣體的增壓袋中噴出。

本發明化合物用于口服，胃腸外直腸或頰部投藥治療時，成人（平均體重約70公斤）偏頭痛的建議劑量是每單位劑量含有效成分0.1至100毫克。例如可一天投藥一至四次。應根據病人的年齡和體重以及病情的嚴重程度對劑量按常規進行調整。

口服藥的單位劑量所含的有效成分以2到50毫克為好。胃腸投藥的單位劑量所含的有效成分以0.2到5毫克為好。