[其他]制備咪唑衍生物的方法

無效

• 申請號: 85104009
• 申請日: 1985-05-25
• 公開（公告）號: CN85104009A
• 公開（公告）日: 1986-11-19
• 發明（設計）人: 浜田芳德;蓧本敞次;山田勇;小池晴夫
• 申請（專利權）人: 野義制藥株式會社
• 主分類號: C07D233/60
• 分類號: C07D233/60;A01N43/50
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 李雒英,崔曉光

本發明涉及制備乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改進方法，該咪唑衍生物可用作人類和動物的抗霉菌劑或農業上的殺真菌劑，本發明也涉及有用的單咪唑衍生物（Ⅱ）的改進生產方法。單咪唑衍生物對于制備乙烯基咪唑衍生物是有用的中間體。

（式中R¹為鹵素，R²，X和y各自為氫或鹵素。）

先有技術：

（Ⅰ）例如，在干二甲基甲酰胺（下稱“DMF”）中氫化鈉一類的堿存在下，由2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚和單-或雙-（鹵代）芐基鹵化物進行反應制得化合物（Ⅰ）〔美國專利4，328，348〕，（2）由鄰羥基乙酰苯（Ⅲ）與1，1′-亞硫酰基雙咪唑反應制得單咪唑衍生物，即2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚〔美國專利4，328，348〕。

（式中Hal為鹵素，R¹，R²，X和y各自有上述的同樣含義）。

先有技術中仍然存在以下幾個問題：

（ⅰ）關于制備化合物（Ⅰ）的反應，

（a）用作堿的氫化鈉是昂貴的并且在操作時很危險;

（b）作為溶劑的干DMF在堿中易于分解，因此難以有效地回收;

（c）某些由DMF分解出的化合物可與單-或雙-（鹵代）芐基鹵化物反應，生成一些付產物;

（d）由于難以把化合物（Ⅰ）與付產物分離，目的化合物（Ⅰ）的產率低。

（ⅱ）關于制備單咪唑衍生物（Ⅱ）的反應，

（a）制備與鄰羥基乙酰苯（Ⅲ）反應的1，1′-亞硫雙咪唑必須耗用大量的1H-咪唑（通常大于2摩爾當量）。

（b）除了單咪唑化合物（Ⅱ）之外，還生成下式所示的雙咪唑化合物（Ⅳ）為付產物：

（式中X和y各自為氫或鹵素）

（c）因此，化合物（Ⅱ）的產率低而且必須通過純化方法從付產物（Ⅳ）中分離出化合物（Ⅱ）。

本發明人已成功地解決了上述問題（ⅰ）和（ⅱ）。

關于問題（ⅰ），發明人采用較安全的、較便宜的堿金屬氫氧化物代替氫化鈉;發明人也發現，由DMF分解所得的二甲胺往往與4-氯芐基溴反應生成付產物（4-氯芐基）二甲胺，可用含二甲亞砜的溶劑代替DMF以避免產生4-（氯芐基）二甲胺，從而賦予乙烯基咪唑衍生物高產率。

關于問題（ⅱ），本發明人發現，反應介質中1H-咪唑的一半消耗于生產1，1′-亞硫酰基雙咪唑，另一半用作堿;這樣的堿可用其它較便宜的堿來代替。

此外，本發明人還發現，可用1-鹵代亞硫酰基-1H-咪唑代替1，1′-亞硫酰基雙咪唑，后者是由亞硫酰氯與二倍等摩爾量的1H-咪唑反應制備的。

另外，本發明人已發展了一種將雙咪唑（Ⅳ）轉變為單咪唑（Ⅱ）的方法，以便提高單咪唑（Ⅱ）的產率。

本發明涉及制造乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改進方法，也涉及制備合成中間體即單咪唑衍生物（Ⅱ）的改進方法。

化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）可按下述反應順序制備。

（式中Hal，R¹和Z各自為鹵素;R²，X和y各自為氫或鹵素。）

乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）用作人類和動物的抗霉菌劑或農業上的殺真菌劑，單咪唑衍生物（Ⅱ）可用作制備乙烯基咪唑衍生物的中間體。〔美國專利4，328，348〕

圖1，曲線表明在某時間間隔內，純雙咪唑衍生物5轉變為相應的單咪唑衍生物4的量，圖中，縱軸表示單咪唑的量（百分數，%），橫軸表示反應時間（小時）。附有以下每一標記的曲線之含意如下：

未加入酸：○-○

P-TSOH（對甲苯磺酸）（0.1摩爾當量）：●-●

P-TSOH（對甲苯磺酸）（1.0摩爾當量）：

BF₃·0（n-C₄H₉）₂（0.1摩爾當量）：□-□

CF₃COOH（0.1摩爾當量）：■-■

MSOH（甲磺酸）（0.1摩爾當量）：△-△

KHSO₄（0.1摩爾當量）：▲-▲

本發明涉及制備式（Ⅰ）所示化合物的一種方法：

（式中R¹為鹵素;R²，X和y各自為氫或鹵素）

該方法包括在含有二甲亞礬的溶劑中，在堿金屬氫氧化物存在下，由式（Ⅱ）所示的化合物與單-或雙-（鹵代）芐基鹵化物進行反應;