[其他]制備4′-脫氧多克蘇(doxo)紅菌素的改進(jìn)方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85103790
• 申請(qǐng)日: 1985-05-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85103790A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 費(fèi)德里克·阿卡莫尼;塞吉?dú)W·彭克;安東尼諾·蘇阿拉諾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 法米塔利·卡洛·埃爾巴S·P·A
• 主分類號(hào): C07H15/24
• 分類號(hào): C07H15/24;A61K31/70
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發(fā)明涉及制備4′-脫氧多克蘇紅菌素的一種改進(jìn)方法，該化合物是一種有用的抗腫瘤化合物，己在美國(guó)第4,067,969號(hào)(1978年10月1日)專利中敘述過(guò)并要求了專利保護(hù)。

該化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

式(I)的化合物當(dāng)時(shí)是通過(guò)下述方法制備的：將道諾霉素酮與一種適宜于反應(yīng)的糖的衍生物(后者本身是經(jīng)過(guò)麻煩的多步反應(yīng)才得到的)進(jìn)行縮合，得到4′-脫氧道諾紅菌素鹽酸鹽，進(jìn)而按照已知的方法處理4′-脫氧道諾紅菌素鹽酸鹽，將其最后轉(zhuǎn)變?yōu)?′-脫氧多克蘇紅菌素的類似物，也以已知的方法將該類似物以其鹽酸鹽的形式分離出來(lái)。

在本專利申請(qǐng)要求保護(hù)的改進(jìn)方法中，所用起始原料是4′-表-N-三氟乙酰基道諾紅菌素，它是一種有用的中間體，在我們的未決(copen-ding)專利申請(qǐng)NO.208110中已經(jīng)敘述過(guò)；在獲得需要的最后產(chǎn)物的很少的幾個(gè)化學(xué)反應(yīng)步驟中，反應(yīng)完全是在原料分子的糖苷結(jié)構(gòu)上進(jìn)行的。

此外，所需化學(xué)反應(yīng)步驟的簡(jiǎn)化和縮短，實(shí)際上對(duì)總產(chǎn)率產(chǎn)生了影響，本改進(jìn)方法的總產(chǎn)率比用以前的要求了專利保護(hù)的方法所達(dá)到的總產(chǎn)率高得多。根據(jù)本發(fā)明——其反應(yīng)步驟可簡(jiǎn)要地表示如下：——本發(fā)明方法包括：以囟原子取代4′-表-N-三氟乙酰基道諾紅菌素[式(III)]的C-4′-羥基；對(duì)產(chǎn)物4′-脫氧-4′-碘-N-三氟乙酰基道諾紅菌素[式(V)]進(jìn)行還原脫囟；除去所得產(chǎn)物4′-脫氧-N-三氟乙酰基道諾紅菌素[式(VI)]的N-保護(hù)基而得到式(VIII)的4′-脫氧道諾紅菌素；以及通過(guò)溴化和水解把4′-脫氧道諾紅菌素轉(zhuǎn)變成4′-脫氧多克蘇紅菌素[式(I)]。

為了通過(guò)SN₂取代反應(yīng)在式(III)的C-4′上引入一個(gè)囟原子，可以先引入三氟甲基磺酰氧基。式(IV)的三氟甲基磺酰的衍生物能使取代反應(yīng)在不影響糖苷鏈的溫和條件下進(jìn)行。適宜在α，α′-偶氮二異丁腈存在下用三丁基氫化錫進(jìn)行還原脫囟反應(yīng)。這是一個(gè)游離基引發(fā)的還原反應(yīng)，但不是過(guò)去用于蒽環(huán)糖苷化學(xué)的那種類型。使用這種還原劑主要是為了避免糖部分發(fā)生不希望的還原裂解(reductive?splitting)，而使用其它常用的還原劑很容易使糖部分發(fā)生還原裂解。

起始原料4′-表-N-三氟乙酰基道諾紅菌素[式(III)]，可按照未決的專利申請(qǐng)No.208110中敘述的方法制備。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)指出，只有具有平伏羥基的4′-表衍生物[如式(III)所示]才能生成磺酸三氟甲基酯。N-三氟乙酰基道諾紅菌素具有直立的羥基，在相同的條件下只能生成降解產(chǎn)物。在0℃和吡啶存在下，使用三氟甲基磺酸酐可以完成在式(III)的化合物的C-4′-OH上引入三氟甲基磺酰基的反應(yīng)。利用薄層色譜可測(cè)知酯的生成：大約經(jīng)過(guò)20分鐘，起始原料完全消失。將化合物

(IV)溶于有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)，用過(guò)量的碘化四丁銨在30℃進(jìn)行處理，可分離出高產(chǎn)率(75％)的碘的衍生物(V)，幾乎完全保存了(IV)的糖苷鍵，這不是容易預(yù)見(jiàn)到的。在α，α′-偶氮二異丁腈的存在下，將化合物(V)溶于甲苯，使之與2摩爾三丁基氫化錫作用，可將其還原脫囟。該反應(yīng)適于在回流溫度及分四次加入氫化物的條件下進(jìn)行。4′-脫氧-N-三氟乙酰基道諾紅菌素(VI)的生成可用薄層色譜檢測(cè)：起始原料大約在60分鐘后完全消失。最后，N-保護(hù)基可用稀堿處理脫去。再按美國(guó)專利4,067,969中所述方法對(duì)生成物4′-脫氧道諾紅菌素進(jìn)行處理，得到4′-脫氧多克蘇紅菌素。本發(fā)明可用下列實(shí)施予以說(shuō)明。

實(shí)例1

4′-表-4′-三氟甲基磺酰氧-N-三氟乙酰基道諾紅菌素(IV)

將26克4′-表-N-三氟乙酰基道諾紅菌素(III)溶于650毫升無(wú)水二氯甲烷和32毫升無(wú)水吡啶中，冷卻溶液至0℃，在攪拌下，用20分鐘時(shí)間，向其中加入11毫升三氟甲基磺酸酐溶于140毫升無(wú)水二氯甲烷所得的溶液。有機(jī)相依次用冷卻的5％的碳酸氫鈉水溶液、水、0.1N鹽酸水溶液和水洗滌。有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，不必進(jìn)一步純制就可以用于下步反應(yīng)。在F254硅膠[默克公司(Merck)產(chǎn)品]上進(jìn)行薄層色譜分離，以氯仿-丙酮(體積比9∶1)為展開(kāi)劑，Rf值等于0.45。

實(shí)例2

4′-脫氧-4′-碘-N-三氟乙酰基道諾紅菌素(V)