[發明專利]雙氫吡啶-3，5-雙羧酸酯衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 85103418.7
• 申請日: 1985-04-17
• 公開（公告）號: CN1005152B
• 公開（公告）日: 1989-09-13
• 發明（設計）人: 玉澤一治;小島忠雄;有間英紀;村上行康
• 申請（專利權）人: 山之內制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/44
• 代理公司: 上海專利事務所
• 代理人: 沈兆南

本發明是關于YM-09730的非對映立體異構物A、它的右旋光異構物、及其適于藥用的酸加成鹽的制備方法，以及進一步關于生產以這些化合物作為有效成分的藥物配方的方法。

YM-09730是一種雙氫吡啶-3，5-雙羧酸衍生物，以下述化學結構式表示，它的化學名稱是2，6-雙甲基-4-（3-硝基苯）-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-（1-芐基吡咯烷-3-酰基）酯5-甲酯。

YM-09730是作為本申請的申請人的本公司的研究工作者們首先合成的化合物。據報道該化合物有血管擴張作用和降血壓作用，該化合物也顯示這些作用有良好的持續性（美國專利No4，220，649;聯合王國專利No2，014，134，等等）。

YM-09730有兩個不對稱的碳原子，從立體化學觀點上設想，應存在基于這些不對稱碳原子的異構物，但是在上述專利中并沒有述及這些異構物，而且這些異構物的存在也未被肯定過。

發明人首次把YM-09730的非對映立體異構物A和B及它們的旋光異構物分離，發現了，異構物A（除了特別指出以外，非對映立體異構物A和它的右旋光異構物一起，下稱為異構物A）與異構物B（除了特別指出以外，非對映立體異構物B和它的旋光異構物一起，下稱為異構物B）或異構物A及B的混合物（YM-09730）比較，具有極為良好的特殊藥效。基于這個發現，本發明人成功地完成了現在的發明。在本案中，非對映異構物A的鹽酸鹽的熔點為200至206℃（分解），而它的右旋光異構物的鹽酸鹽的熔點為223至230℃（分解）。相應地，本發明化合物的研究課題是YM-09730異構物A，以它的鹽酸鹽的熔點為特征，及其適于藥用的酸加成鹽類。

因此，根據本發明，提供了2，6-雙甲基-4-（3-硝基苯）-1，4-雙氫吡啶-3，5-雙羧酸3-（1-芐基吡咯烷-3-酰基）酯5-甲基酯的異構物A，非對映異構物A的鹽酸鹽的熔點為200至206℃（分解），以及可用于藥用的它的酸加成鹽類。

現在，本發明中可用于藥用的酸加成鹽類包括丙二酸鹽，草酸鹽，對位-硝基苯甲酸鹽，2-氧代戊二酸鹽，馬來酸鹽，1-蘋果酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，對位-甲苯磺酸鹽，磷酸鹽和琥珀酸鹽。

如下述的藥理實驗結果所顯示，本發明的異構物A或它的可用于藥用的酸加成鹽類，直接施加于冠狀動脈中，在冠狀動脈血流量的增加率中，它的面積比是非對映異構物B的15至38倍，是這些非對映立體異構物的等價混合物的14至35倍，這說明本發明的異構物A對冠狀動脈有高度親和性。

另一方面，異構物B顯示出與異構物等價混合物幾乎相同的效應。這意味著YM-09730的藥理學作用不是這些異構物的物理混合與的簡單平均值。同樣，本發明人發現的一條新的藥理學知識，即是異構物A和它的可用于藥用的酸加成鹽類，具有對冠狀動脈高度的親和性。它增加了利用本發明的化合物作為藥物的可能性。

本發明的異構物A或它的可用作藥用的酸加成鹽類的制造方法，可闡明如下。

Ⅰ.非對映異構物A的制造：

如上所述，在前述4，220，649號美國專利和2，014，134號聯合王國專利中，沒有說明關于YM-09730的異構物，其后出版的任何報告中也未見制造這些異構物的報道。一對非對映異構物在旋光度絕對值上以及在不同于一般旋光對映體的全部物理和化學性質上是有差別的，因此，如果不搞清這些性質，就不可能根據這些性質不同而制造每種異構物。

本發明人等用漢區氏（Hantzch′S）雙氫吡啶的合成方法〔Ann.Chim.，215，1（1882）〕制造YM-09730（見下述參考例子）;并能知道YM-09730是非對映異構物A和非對映異構物B的等價混合物。同樣，作為對從基于這個發現的異構物混合物中制取非對映異構物A的方法，進行各種研究的結果，非對映異構物A能以下述方式制取。

（a）非對映異構物混合物經柱型色層分離法處理，以硅膠作載體，以醋酸乙酯和醋酸混合液為洗提液，從初始洗出液取得非對映異構物A而從后面的洗出液取得非對映異構物B。這兩種異構物是屬于本發明人等首先搞清楚的新型化合物。