[其他]新型那多克羅眠耳鈉鹽及其藥劑的制備方法

無效

• 申請號: 85102915
• 申請日: 1985-04-18
• 公開（公告）號: CN85102915A
• 公開（公告）日: 1986-10-15
• 發明（設計）人: 肯尼思·布朗;安德魯·雷金納德·克拉克;里查德·薩利斯
• 申請（專利權）人: 菲索斯公立有限公司
• 主分類號: A61K31/475
• 分類號: A61K31/475;A61K9/12
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 李雒英,巫肖南

本發明是關于新型藥物那多克羅眠耳鈉鹽及其藥劑的制備方法。

在英國專利No????2，022，078說明書中，敘述了大量的吡喃喹啉衍生物，其中包括有用的稱作防喘哮病的吸入法預防劑，是以單位劑量從0.01到10毫克的用量與粗乳糖混合而配成。該專利也揭示了這種9-乙基6，9-二氫-4，6-二氧代-10-丙基-4H-吡喃-〔3，2-g〕-喹啉-2，8-二羧酸的二鈉鹽。已知這種鹽通常稱作那多克羅眠耳鈉鹽，或者稱作TILADE（TILADE是注冊的商標）。

人所共知，制備醫藥上用的吸入法藥物須要制成精細的顆粒，這些精細的顆粒通常是把較大尺寸的藥物顆粒經過粉碎或者磨細而成。一般用來粉碎和磨細的機器就很有效，并且用一次性磨碎粉細處理即可達到降低物質的顆粒尺寸的目的。

的確，在二次通過研磨機之后，由于最細的顆粒在體系中消耗，則產品的總的平均直徑會增加，我們也試圖把那多克羅眠耳的鈉鹽，用空氣分級的方法來產生很細的顆粒尺寸。不過產品的平均顆粒尺寸要比起始原料大。因此，我們發現，想把那多克羅眠耳的鈉鹽作成通常所得到的很細的適宜顆粒尺寸是極為困難的。

目前，我們已經發現那多克羅眠耳的鈉鹽特別適用于作為一種加壓的懸浮微粒組成，我們也發現了這種化合物的新型水合物及其精細顆粒狀的存在形式。

按照本發明，我們提供了一種含有那多克羅眠耳鈉鹽的藥物組成，和一種藥物上適用的液化的氣體溶液噴射藥。

這種那多克羅眠耳鈉鹽最好是能分成很細的顆粒，例如，其總平均直徑在0.01到10微米之間。最好是那多克羅眠耳鈉鹽的總平均直徑要小于4微米，特殊的要小于3微米，最好是達到2.8微米。我們也推薦，其直徑大于10微米的粗顆粒，按重量計算不要大于50%，并且最好是直徑小于6微米的顆粒按重計算不小于90%，那多克羅眠耳鈉鹽的水合物形式，最適宜的含水量為3～8%W/W水（與通常的氣溶膠的作法相反。最好是3～6%W/W水（譯者注：W/W表示有效組份在100克溶劑中的總數）。

本發明中，新型的和具有特征的那多克羅眠耳鈉鹽含有水量小于50%W/W，最好是3～4%，特別好的是大約3.5%w/w。這種水含量的產品可以通過把含水量較高的物質用干燥的方法來作到。例如：在溫度為80°～150℃，干燥8～15個小時，最好是在100℃到120℃，特別以105℃為最好。

我們推薦組成中所含有的磨成細粉的那多克羅眠耳鈉鹽含量以0.5～12%為宜，最好是0.5到10%，特別以0.5到5%為宜，例如1到3.5%。

我們還發現，那多克羅眠耳鈉鹽以兩種不同形式存在，其A型物是最穩定和須要的存在形式。其顏色為淡黃色，該那多克羅眠耳鈉鹽的A型物，其粉末狀物含有總水量為10w/w時，用羅維邦德色調器測定其黃色讀數低于2.0%，最好是0.8到1.8，A型物具有較低的讀數如：在羅維邦德色調器中的藍色和紅色的標度中，其讀數小于0.2，最好是零。

A型物質也含有結合水（即：含量在3到4之間如：大約為3.5%w/w的水），其所含有的結合水的量，在不破壞化合物組成的情況下在大氣壓力下即使用充分的干燥過程也不易很快的去除，在A型物中含有結合水，是其最大的特征。

對A型物中所含的結合水的量，其量好的鑒定方法是利用熱解重量分析法，在該方法中，對于被試驗的樣品以穩定的速率增加溫度，并相對于時間，記錄樣品重量的變化，含有結合水的樣品，其熱解重量分析圖形是不連續的，例如：當5毫克樣品，在溫度以每分鐘增加20度的速率增加時，在100℃到160℃，其重量不變，在圖形上顯示出一個平穩段。

A型物也可以用粉末X-射線衍射圖形來進行鑒定，該圖形在27°和34°衍射角度顯示出明顯的和分開的波峰。其典型波峰在28.5，在29.5°到30°（重合）和32°到33°（重合），這些峰表示該物質是成結晶狀的。

A型物，在紅外光譜測定中，其總的含水量為10%w/w時，在3500cm^-1處有一凸峰。

除A型物之外，還含有不受歡迎的B型物，其顏色成為暗黃色，即其總的含水量為10%w/w時，用羅維邦德色調器進行測定，給出黃色讀數2或大于2。B型物不含有結合水，用熱解重量分析方法給出一個基本上連續的圖形。在粉末X-射衍射圖形中，B型物不顯示明顯的波峰，從而表明，該B型物是非晶態的。

當物質的總的含水量為10%w/w時，B型物在紅外光譜圖形波數為3500cm^-1處，不顯出凸出的波峰。