[其他]羧基烯酰胺基頭孢菌素類化合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 85101470
• 申請(qǐng)日: 1985-04-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN85101470A
• 公開(kāi)（公告）日: 1987-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 浜島好男
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鹽野義制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): C07D501/04
• 分類號(hào): C07D501/04;C07D501/14
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利代理部
• 代理人: 唐躍,穆德俊

本發(fā)明是關(guān)于制備新抗菌劑7β-（羧基鏈烯?；被?3-頭孢烯-4-羧酸化合物（Ⅰ），或其衍生物的方法。本方法是按下列反應(yīng)式通過(guò)（1）用一個(gè)羧基鏈烯酸化合物（Ⅲ）或其活性衍生物對(duì)7β-氨基-3-頭孢烯-4-羧酸化合物（Ⅱ）或其有活性的衍生物進(jìn)行酰胺化;（2）有選擇地脫掉保護(hù)基和（或）（3）使形成相應(yīng)的鹽來(lái)制備這種新抗菌劑：

（這里，R是芳基或雜環(huán)基;

R¹是氫或鹵素;

R²是一個(gè)單鍵、亞烷基，或硫雜亞烷基;

R³是一個(gè)氫原子，或形成鹽或酯的基團(tuán);

R⁴是氫或甲氧基;

R⁵是氫，或是一個(gè)在第3位置上頭孢菌素的取代基;

R⁶是一個(gè)氫原子，或形成鹽或酯的基團(tuán);而X是氧、硫或亞硫?；?/p>

以下說(shuō)明在反應(yīng)式中的各種基團(tuán)：

R最好選自下列基團(tuán)之一：苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、可被保護(hù)的氨基異噁唑基、噻唑基、任意保護(hù)的氨基噻唑基、噻二唑基和氨基噻二唑基。其中更好的是任意保護(hù)的氨基噻唑基。在氨基的許多保護(hù)基團(tuán)之中，最好采用具有7到20個(gè)碳原子的被任意取代的芳烷基，具有1到8個(gè)碳原子的被任意取代的烷基、被取的苯硫基，具有1到8個(gè)碳原子的被取代的亞烷基，具有7到14個(gè)碳原子的被取代的芳亞烷基，具有5到8個(gè)碳原子的被取代的環(huán)亞烷基、?；ɡ纾壕哂?到8個(gè)碳原子的被任意取代的鏈烷?；?、具有2到12個(gè)碳原子的被任意取代的低級(jí)烷氧羰基、具有8到15個(gè)碳原子被任意取代的芳烷氧羰基、琥珀酰基、鄰苯二酰基、三烷基硅基、烷氧基二烷基硅基、三烷基錫基），以及類似的基團(tuán)。

R¹最好是氫或氯。

作為R²一部分的亞烷基是低級(jí)亞烷基，最好是具有1到3個(gè)碳原子的亞烷基，特別是亞甲基。

作為一個(gè)頭孢菌素的取代基，R⁵是已熟知的在第3位置上頭孢菌素的3-位取代基，其中有：羥基、鏈烷酰氧基、鹵素、烷氧基、烷硫基、鏈烯硫基、烷基、鏈烯基、被取代的甲基或類似基團(tuán)。這里，所述甲基上的取代基可以是吡啶代（Pyri d inio）、取代的吡啶代、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、氰烷硫基、雜環(huán)硫基、三唑基、四唑基、或其它類似基團(tuán)。上述烷基部分最好是甲基。R⁵最好是氫、乙烯基、氨基甲酰氧甲基、四唑基硫甲基、或噻二唑基硫甲基。

R³或R⁶作為一個(gè)羧基上的改性基團(tuán)，在青霉素和頭孢菌素領(lǐng)域內(nèi)是已知的，因?yàn)閷⑦@些基團(tuán)引入或脫去時(shí)，對(duì)分子的其他部分沒(méi)有不良作用。有代表性的結(jié)合形式是，堿金屬或堿土金屬鹽、烷基胺鹽、芳香堿鹽、任意取代的具有1到8個(gè)碳原子的烷基酯、具 15個(gè)碳原子的芳烷基酯、具有6到12個(gè)碳原子的芳香酯、具有3到12個(gè)碳原子的甲錫烷基酯、具有1到12個(gè)碳原子的N-羥氨基酯、具有2到7個(gè)碳原子的鏈烯基酯及類似的基團(tuán)。作為羧基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，R³和R⁶最好是：氫、鈉、鉀、甲基、叔丁基、三氯乙基、甲磺酰乙基、苯基、2，3-二氫化茚基、芐基、氰芐基、鹵芐基、甲基芐基、硝基芐基、苯基芐基或類似基團(tuán)。為制成最后的產(chǎn)物，需要脫去保護(hù)基團(tuán)。這樣，只要所用基團(tuán)能起到保護(hù)作用即可，它的結(jié)構(gòu)是不重要的，所以它可被許多等效的基團(tuán)所代替。

X最好是硫。

由于7-位支鏈中的雙鍵而形成的兩個(gè)幾何異構(gòu)體均是抗菌類化合物。其中，R及R¹為順式位置的異構(gòu)體是較強(qiáng)的抗菌劑。其它幾何異構(gòu)體（反式）作為制備相應(yīng)的順式異構(gòu)體的中間體，也是有用的。

與化合物（Ⅰ）密切相關(guān)的一些化合物，已公布在日本專利出版物上，公告號(hào)為10，996（1967），公開(kāi)號(hào)為57-93982（1982），以及比利時(shí)專利816408和888389上，這些化合物在殺菌力、腸內(nèi)或腸外的吸收能力，排泄作用等方面并不比化合物（Ⅰ）優(yōu)越。