[其他]抗瘧藥物青蒿酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 85100781
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN85100781B
• 公開（公告）日: 1988-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉旭
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西壯族自治區(qū)桂林制藥廠
• 主分類號: C07D493/18
• 分類號: C07D493/18;A61K31/335;A61K31/365
• 代理公司: 國家醫(yī)藥管理局專利法律事務(wù)所
• 代理人: 龍淳

本發(fā)明屬抗瘧藥物的制備方法。

青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的一種用于治療瘧疾的藥物。大量的藥理、臨床試驗結(jié)果表明，青蒿素具有作用快、毒副作用小和療效確切的優(yōu)點，但也存在劑量較大、復(fù)燃率高、在水、油中溶解度均小致使制劑困難等缺點。為了克服青蒿素的上述缺點，有人對其進行了結(jié)構(gòu)改造。與本發(fā)明有關(guān)的主要工作是將青蒿素C₁₂位羧基還原成羥基，然后在吡啶中與酸酐或酰氯作用，得到一些二氫青蒿素的羧酸酯類衍生物〔藥學(xué)學(xué)報16〔6〕429-431，1981〕。經(jīng)鼠瘧（P.berghei）抗氯喹原蟲株篩選，發(fā)現(xiàn)其中大多數(shù)化合物的抗瘧效果超過青蒿素，但是水溶解度小的問題仍未解決。

本發(fā)明提供了一種可制成水溶性制劑的青蒿素的羧酸酯衍生物-青蒿酯的制備方法。

青蒿酯（Ⅱ），化學(xué)名為二氫青蒿素-12-α-琥珀酸單酯，結(jié)構(gòu)式見反應(yīng)式，是由二氫青蒿素與琥珀酸酐在弱堿性介質(zhì)三乙胺的催化下經(jīng)酯化反應(yīng)而得。藥理和臨床試驗表明，青蒿酯的抗瘧活性是青蒿素的5倍，復(fù)燃率也低于青蒿素。由于在C₁₂位上引入了琥珀酸單酯，可以制成水溶性鹽，解決了青蒿素不能制成水溶性制劑的困難。青蒿酯鈉水溶液注射劑在臨床上具有殺滅瘧原蟲速度比鹽酸奎寧、氯喹、喹哌、磷酸咯萘啶等都快、療效確切、劑量僅為青蒿素的五分之一、未見毒副反應(yīng)、肌肉和靜脈注射均方便等優(yōu)點，是一種搶救兇險型瘧疾比較理想的藥物。

青蒿酯的制備：

青蒿酯（Ⅱ）是以二氫青蒿素（Ⅰ）和琥珀酸酐為原料，在氯仿溶劑中，用三乙胺作催化劑，經(jīng)酯化反應(yīng)而成。酯化反應(yīng)在常溫下進行，反應(yīng)時間為4小時。二氫青蒿素與琥珀酸酐的投料比為1∶2.5，三乙胺的用量為二氫青蒿素的0.3倍。

反應(yīng)式如下式所示：

實施例：

在裝有攪拌器、溫度計的50升搪玻璃反應(yīng)鍋中，加入二氫青蒿素3公斤、氯仿25升、琥珀酸酐7.5公斤、三乙胺1.25升（0.91公斤），于常溫下攪拌反應(yīng)4小時，加水15升，用30%鹽酸1升酸化至PH₃，氯仿層用水洗，無水硫酸鈉干燥，回收氯仿，析出之結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，活性炭脫色，得青蒿酯3.16公斤，收率78.0%，熔點132.5～136℃。

結(jié)構(gòu)測定：

紅外光譜：2300-2800Cm^-1，1754Cm^-1，835Cm^-1，877Cm^-1，1130Cm^-1。

核磁共振（CDCL₃、TMS、60MHZ）：

δppm：0.80、0.94、1.34、2.47、2.62、5.27、5.60、9.78。

質(zhì)譜：M⁺＝384，結(jié)晶元素分析結(jié)果，確定分子式為C₁₉H₂₉O₈。

X-衍射：正交晶系，空間群為DL-P_ZlZlZl。

晶包參數(shù)：a＝18.781，b＝10.528，

c＝9.853， z＝4。