[其他]嗎氟喹啉鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 85100626
• 申請日: 1985-04-01
• 公開（公告）號: CN1005775B
• 公開（公告）日: 1989-11-15
• 發明（設計）人: 赫爾穆特·博姆切斯;布魯諾;哈迪格
• 申請（專利權）人: 弗哈夫曼-拉羅徹公司
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 戴真秀;余輝君

具有特征紅外光譜和Ｘ射線衍射圖形的Ｅ型嗎氟喹啉鹽酸鹽及其制備方法，該法任意用含水量小于３０％（體積）的甲醇和乙醇處理嗎氟喹啉鹽酸鹽，該嗎氟喹啉鹽酸鹽至少部分含有其它型晶體。

嗎氟喹啉鹽酸鹽-赤-α-2-哌啶基-2，8-雙（三氟甲基）-4-喹啉甲醇鹽酸鹽-是治療抗氯喹型瘧疾的一種有價值的活性物質。在制備嗎氟喹啉的方法中，其中最后一步是對2-吡啶基-2，8-雙（三氟甲基）-4-喹啉基酮催化加氫。這些方法除得到具有生物活性的赤式外，均伴有較少量（約5～15%）非活性的，因而不合需要的蘇式。

用甲醇或乙醇水溶液（約含60～95%體積水）處理從氫化得到的赤-和蘇-α-2-哌啶基-2，8-雙（三氟甲基）-4-喹啉甲醇鹽酸鹽的混合物，能夠分離蘇式和赤式，并使赤式純化。在處理過程中，蘇式進入溶液，赤式不溶。第二步處理可將殘留的蘇式化合物及付產物通過進一步提純去除，例如用丙酮處理（即通過丙酮絡合物）。

采用這種方法，已知可得不同形式的，純凈的嗎氟喹啉鹽酸鹽。它們的結晶形狀以及由此產生的紅外光譜各不相同。如用乙腈提純得到A型，嗎氟喹啉鹽酸鹽。其特征由紅外光譜A（圖1）所示;而用丙酮進行簡單處理，則得到B型，嗎氟喹啉鹽酸鹽丙酮;用水和醇的混合物處理，得到C型，含1/2結晶水的嗎氟喹啉鹽酸鹽（見圖2和圖3，B和C的紅外光譜）。如果用含50%到80%體積水和醇的混合物對嗎氟喹啉鹽酸鹽進行較長時間的處理，則形成D型，含1/2結晶水的嗎氟喹啉鹽酸鹽，這為熱力學最穩定型（見圖4，紅外光譜D）。

目前已經發現，用含小于30%體積水的甲醇和/或乙醇溶液處理，嗎氟喹啉鹽酸鹽轉變成具有特別令人感興趣的性質的多晶型E型。

因此，含有E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的藥片較之含有D型嗎氟喹啉鹽酸鹽（上面已提到，這是熱力學最穩定型）的藥片有更好的溶解度和生物利用度。

E型的紅外光譜特性如圖5所示，將紅外光譜圖進行比較可以看出，E型和A到D型之間主要區別明顯在于1100～1240cm^-1波長范圍內。

E型也可由X射線衍射圖形表明其特征，如圖6，不僅譜線位置而且其相對強度都具有符合該結晶晶格和組成的特征。

最后，E型的特征也可由根據測量圖6中X射線衍射圖而得到的d值表示，通過修改過的布來哥方程（Bragg′sequation）可得到d值：

d＝λ/2sinQ

λ＝X射線的波長

θ＝衍射角（圖6中，4mm相當于1°衍射角）

其結果由圖6示出。

本發明因此涉及E型的嗎氟喹啉鹽酸鹽，其特征為圖5的紅外光譜和/或圖6的X射線衍射圖形，和/或根據此x射線衍射圖形測量的D值。

此外，本發明也涉及制備純E型嗎氟喹啉鹽酸鹽的過程，該過程包括用含水量低于30%（體積）的甲醇和/或乙醇處理至少含部分其他型的嗎氟喹啉鹽酸鹽。

根據本發明的方法，E型的制備最好在室溫下進行。據此，幾分鐘處理過程一般是足夠的，但為保險起見，最好連續處理至少半小時。

對于甲醇或乙醇，或甲醇乙醇的混合物，可含有小于30%體積的水，水含量最好少于10%（體積）。使用不加水的純甲醇和純乙醇尤其適宜。

做為起始原料，嗎氟喹啉鹽酸鹽-至少含有部分非E型的其他型晶體-的制備可通過用甲醇或乙醇水溶液處理亦-或蘇-α-2-哌啶基-2，8-雙（三氯甲基）-4-喹啉甲醇混合物，其間，蘇式進入溶液。該處理過程可在室溫下攪拌30分鐘至幾個小時，或者在攪拌下加熱到約80℃，然后冷卻到約5℃（以便增加產率）。溶劑混合物的水含量可以有很寬的變化范圍，合適的體積含量為60～95%，較好為70～90%（體積）。在處理制備時所得的甲醇反應溶液，例如，在含有鹽酸的甲醇溶液中對2-吡啶-2，8-雙（三氟甲基）-4-喹啉基酮催化加氫時的甲醇反應液，首先可很方便地將部分甲醇蒸出，然后加入相當量的水，由此得到的嗎氟喹啉鹽酸鹽（粗品）-此物很容易用冷水洗滌后干燥-實際上不含蘇式并且適于做本發明方法的起始原料。