[發(fā)明專利]嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310588752.3
• 申請(qǐng)日: 2023-05-19
• 公開（公告）號(hào): CN116332911B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭健敏;楊威;黎興術(shù);黃遠(yuǎn)鏗;雷夏凌;陳新滋;柳璐;韓重;孫昊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東萊恩醫(yī)藥研究院有限公司;廣州中科萊恩藥物研究有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/61;A61K47/58;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 霍苗

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供了嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物，所述分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。1D228游離堿與聚乙烯吡咯烷酮形成共無(wú)定型后，在水中的溶解度增加，不需要與酸成鹽，即可滿足1D228制劑制備及臨床使用。1D228鹽酸鹽與聚乙烯吡咯烷酮形成共無(wú)定型，也增加1D228在水中的溶解度。此外，本發(fā)明提供的1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型還具有穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，長(zhǎng)期放置未發(fā)生無(wú)定型態(tài)轉(zhuǎn)化的情況。小鼠體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有優(yōu)秀的抗腫瘤效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

含一個(gè)氘原子的嘧啶衍生物（記名為1D228），結(jié)構(gòu)式如式1所示。1D228是一種靶向治療腫瘤的新型嘧啶衍生物藥物，例如肺癌和肝癌，其具有良好的體外抑制人高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞MHCC-97H的活性和體內(nèi)抗腫瘤作用。

?式1。

然而，由于1D228難溶于水，在體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，一般需加入溶媒及助溶劑才能使用，因此難以在臨床實(shí)踐中實(shí)施。

無(wú)定型藥物是指藥物活性成分分子間處于無(wú)序狀態(tài)。與分子排列有序的晶型藥物相比，無(wú)定型藥物具有表面自由能大，溶解度較高，生物利用度較高的特點(diǎn)，可使藥物更好的發(fā)揮治療疾病作用。盡管無(wú)定型藥物有上述優(yōu)點(diǎn)，但由于無(wú)定型藥物屬于熱力學(xué)的不穩(wěn)定狀態(tài)，有可能在儲(chǔ)存條件下發(fā)生分子間重新排列，轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的晶態(tài)，導(dǎo)致臨床作用的改變。因此，研究和發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的藥物分子無(wú)定型態(tài)，以滿足藥物制劑研究及臨床應(yīng)用需求，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供的嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物在水中的溶解度增加，且具有穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，長(zhǎng)期放置未發(fā)生無(wú)定型態(tài)轉(zhuǎn)化的情況，同時(shí)具有優(yōu)秀的抗腫瘤效果。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了嘧啶衍生物1D228的游離堿或鹽酸鹽與分散劑的共無(wú)定型物，所述分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素。

優(yōu)選的，包括1D228游離堿與聚乙烯吡咯烷酮共無(wú)定型物、1D228鹽酸鹽與聚乙烯吡咯烷酮共無(wú)定型物或1D228鹽酸鹽與羥甲基丙基纖維素共無(wú)定型物。