[發明專利]一種高純度格列喹酮的結晶制備方法

在審

• 申請號: 202310553437.7
• 申請日: 2023-05-17
• 公開（公告）號: CN116574057A
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 孫詳彧;葛執信;郝憲宵;王冠;薛復照;李婧菲
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物結晶技術領域，特別涉及一種一種高純度格列喹酮的結晶制備方法。本發明的技術方案是：將格列喹酮投入醇類溶劑中，通入氨氣，攪拌溶解，所得溶液液固比為8~12：1（體積質量比），控溫20~35℃。過濾后向其中流加氯化氫乙醇溶液，調節pH至2~3，析晶并繼續養晶，然后降溫至?5~5℃，養晶3~6h。過濾，用醇類溶劑洗滌濾餅，干燥后即得高純度格列喹酮產品。

技術領域

本發明屬于結晶技術領域，特別涉及一種高純度格列喹酮的結晶制備方法

背景技術

格列喹酮，化學名3-環己基-1-[4-[2-(3,4-二氫-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-雙氧基-2-(1H)-異喹啉基)-乙基]苯基]磺酰基-脲，為二代口服磺脲類促胰島素分泌藥，尤其適用于腎功能不全的II型糖尿病患者。

目前對格列喹酮結晶技術的研究不多，美國專利US3708486使用甲醇體系對格列喹酮進行精制結晶，該結晶方式液固比較大，產能較低，且甲醇為有毒溶劑，用于精制步驟安全風險較大，對溶殘的限度需要極其嚴格。CN10636950使用氨氣-甲醇溶解，氯化氫-甲醇調節pH析晶的方式對格列喹酮進行精制，該方式操作較為繁瑣，且所用溶劑儲存條件苛刻，易變質，不利于實現工業化生產。同時，也存在甲醇溶劑的毒性問題。另外，用該方式制備的格列喹酮粒度較大，Dv(90)經常在100μm以上，直接應用于制劑加工會產生分布不均勻、溶出緩慢等情況，需要進行粉碎處理方可用于制劑加工。CN108191759分別使用乙腈、乙酸乙酯、乙醇體系對格列喹酮進行精制加工，但是其異喹啉雜質限度為0.6%，總雜普遍在1.0%以上，純度難以令人滿意。

開發一種格列喹酮結晶制備方法，該工藝操作簡單，適用于工業化生產；結晶溶劑安全無毒；獲得產品粉體性質佳，流動性好，不結塊，無需粉碎，粒度分布可控，可直接用于制劑生產；尤其是其純度可達99.98%以上。該制備方法填補了現有工藝的不足且實用性極強。

發明內容

本發明提供了一種高純度的格列喹酮的結晶制備方法。通過該方法解決現有技術格列喹酮力度較大，粒度不均勻、溶出緩慢、操作繁瑣等技術問題。該制備方法可獲得粒度分布可控，流動性好，無需粉碎，適合直接用于制劑生產的格列喹酮產品，且理化性質穩定，其HPCL純度在99.98%以上，異喹啉物不超過0.02%。

具體實施方案：

1.將格列喹酮投入醇類溶劑中，液固比為8~12：1（體積質量比），控溫20~35℃。通入4g氨氣后攪拌溶解。

2.過濾，控溫20~35℃，然后向其中流加氯化氫乙醇溶液，其中氯化氫含量10%~20%，調節pH值為2~3。整體滴加時間控制為2~3h。

3.養晶3~6h，然后降溫體系至-5℃~5℃，降溫時間為2~4h。

4.繼續養晶3~6h。

5.過濾，用醇類溶劑洗滌濾餅，干燥后即得格列喹酮精品。

更為具體的：

第一步及第五步所述醇類溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇中的一種。

氯化氫乙醇溶液的流加速度為關鍵參數。若流加速度過快，則會導致產品純度偏低且易結塊；若流加速度過慢，則會導致產品粒度偏大，不適合直接用于制劑加工。

有益效果

本發明提供了一種高純度的格列喹酮結晶制備方法，獲得產品粉體性質佳，流動性好，不結塊，無需粉碎，粒度分布可控，可直接用于制劑生產；尤其是其純度可達99.98%以上，該工藝操作簡單，適用于工業化生產；結晶溶劑安全無毒。

附圖說明

圖1?本發明實施方案所得格列喹酮粒度分布圖

圖2?本發明對照例1所得格列喹酮粒度分布圖

圖3?本發明對照例2所得格列喹酮粒度分布圖

實施方式