[發明專利]HOIP蛋白用于骨質疏松癥治療的應用

有效

• 申請號: 202310551888.7
• 申請日: 2023-05-17
• 公開（公告）號: CN116327900B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發明（設計）人: 張令強;付業勝;鄧智康;崔春萍;呂亞迪
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K38/53
• 分類號: A61K38/53;A61K31/7088;A61K48/00;A61P19/10
• 代理公司: 北京領科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11690
• 代理人: 楊晞

本發明HOIP蛋白用于骨質疏松癥治療的應用，涉及一種HOIP蛋白用于骨質疏松癥治療的應用；發現HOIP可以特異地催化Smurf1的多聚線性泛素鏈的形成，進而拮抗Smurf1的E3活性并避免Smurf1和底物的降解，進而維持骨形成。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種HOIP蛋白用于治療骨質疏松癥的應用。

背景技術

蛋白質穩定性調控中最重要的調控方式是泛素化修飾。泛素系統中泛素分子的7個賴氨酸殘基（包括K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）和N末端的甲硫氨酸殘基（M1）均可作為泛素繼續連接位點，從而形成8種泛素鏈連接類型，它們分別在體內調控不同的生物學功能。其中，HOIP、HOIL1L和SHARPIN形成的600?kDa的超大復合體LUBAC（Linear?UbiquitinAssembly?Complex）是催化線性泛素鏈的主要編輯器。線性泛素連接酶HOIP是LUBAC復合體中主要的催化亞基，其通過其特定的C末端LDD結構域直接靶向泛素的N末端來實現特異性催化線性泛素鏈的合成。

近年來，隨著線性泛素化修飾領域研究的深入，線性泛素化修飾被發現參與TNFR1(TNF?receptor)、IL1R?(IL-1?receptor)、TLRs?(Toll-like?receptors)、NOD1/NOD2受體、RIG-1受體和NLRP3等介導的免疫和炎癥信號通路。因此，LUBAC復合體各組分的突變都和炎癥、免疫密切關聯：攜帶HOIP?L72P突變的病人明顯地出現多器官自身免疫缺陷，亞臨床淀粉樣變性和全身感染淋巴管擴張等癥狀；HOIL1L低表達或者功能喪失型突變則會誘發以慢性自身炎癥、侵襲性細菌感染和肌肉淀粉樣變性為特征的疾病發生；SHARPIN失活小鼠（cpdm小鼠）也表現明顯的皮膚炎癥。研究還發現線性泛素化修飾參與調控細胞凋亡和程序性壞死通路。但在組織器官發育方面，線性泛素化修飾的研究還很少。尤其是在骨發育上，目前LUBAC復合體中的HOIP和HOIL1L都未見報道參與骨發育。雖然SHARPIN被報道與成骨分化相關，但是否依賴于調控線性泛素化修飾還未得到證實。因此，線性泛素化領域其中一個關鍵熱點是：線性泛素化修飾的生理學功能目前仍集中炎癥和免疫反應，但其在組織器官發育領域，尤其是骨發育方面仍缺乏系統而深入的認識。

成骨細胞正常功能對于骨骼系統穩態的維持至關重要。骨骼系統穩態的破壞，尤其是骨量的丟失往往和骨質疏松（Osteoporosis）這種嚴重危害健康、降低個體生活質量并造成重大經濟負擔的慢性疾病相關。Smurf1作為經典的成骨負調控因子，深入探究成骨負調控因子Smurf1的調控機制對于了解骨質疏松的發病機制，尋找骨質疏松的治療靶點至關重要。

發明內容

為克服現有技術存在的上述的缺陷，提供如下的技術方案：

本發明的第一個方面提供HOIP相關試劑在制備維持骨形成能力的試劑中的應用；在一個具體的實施例中，HOIP提高骨密度、骨體積分數、骨小梁數目、骨小梁厚度；在另外一個具體的實施例中，HOIP提高股骨硬度和剛度。在另外一個具體的實施例中，所述HOIP相關試劑選自：

1）HOIP蛋白；

2）編碼HOIP蛋白的核酸分子；

3）含有編碼HOIP蛋白核酸分子的表達盒；

4）含有編碼HOIP蛋白核酸分子的表達盒的宿主細胞。

在另外一個具體的實施例中，其中HOIP特異地催化Smurf1的多聚線性泛素鏈的形成，進而拮抗Smurf1的E3活性并避免Smurf1和底物的降解，進而維持骨形成。