[發明專利]一種倍半萜雪松醇三環骨架簡易制備方法

在審

• 申請號: 202310523947.X
• 申請日: 2023-05-11
• 公開（公告）號: CN116284105A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 李衛東;何梓璠;肖檢;鄭劍峰
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07C45/59;C07C49/743
• 代理公司: 成都東恒知盛知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51304
• 代理人: 何健雄

本申請屬于醫藥化工技術領域，具體公開了一種倍半萜雪松醇三環骨架簡易制備方法，通過有機合成化學的手段，以目標雪松醇的合成為導向，以廉價易得的環戊酮為起始原料，以關鍵的還原oxy?Nazarov電環化和分子內Aldol反應來構建雪松醇三環橋環骨架的新方法，進而為雪松類天然藥物的合成奠定基礎，該制備方法具有所需原料價廉易得、條件溫和、反應簡單、且無貴金屬催化等特點，且該方法制得的產品純度高，收率高，安全隱患小，適用于工業化生產，解決了現有技術中合成路線冗長，效率低，不適合進一步放大的缺陷，具有較高的實用價值。

技術領域

本申請屬于醫藥化工技術領域，涉及一種倍半萜雪松醇三環骨架簡易制備方法。

背景技術

雪松醇(Cedrol，CE)又名柏木醇，是一種用途極為廣泛的天然倍半萜醇，廣泛存在于柏科、杉科及松科等多種植物的揮發油中，研究報道?CE對人體肺癌細胞NCI-H460具有顯著抗癌活性。1961年，美國哥倫比亞大學Stork小組一共使用了23步化學轉化完成了對雪松醇的首次全合成。1998年，韓國化學家Sunggak?Kim組報道了使用氮雜啶亞胺自由基方法對雪松烯的全合成。2001年，William?J.Kerr等使用分子內的Khand?環化構建了雪松酮的三環骨架，從而實現了與雪松醇的形式合成。2008年，德國馬普所?Alois?Fürstner等通過手性誘導的金催化實現了雪松烯和雪松醇的形式全合成。

以上合成方法或工藝的路線較長、步驟較多，以及用到了金屬催化，后處理困難，增加了生產成本和安全隱患，不適用工業化合成。

發明內容

本發明需要解決的問題是提供一種倍半萜雪松醇三環骨架簡易制備方法。本發明的技術方案為，一種倍半萜雪松醇三環骨架簡易制備方法，包括以下步驟：

1-1：環戊酮1經Aldol反應、格氏反應引入碳鏈與醛基，得到化合物醛2；

1-2：化合物醛2與Horner試劑2-1發生Horner-Wadsworth-Emmons反應得到化合物3；

1-3：化合物3?經還原oxy-Nazarov電環化反應環化后得到化合物4；

1-4：化合物4與乙酸酐進行乙酰化反應，然后用鋅粉在酸性條件下還原得到化合物5；

1-5：化合物5經Luche還原反應將酮羰基還原成醇羥基，然后將羥基用叔丁基二甲基氯硅烷保護起來，得到化合物6；

1-6：化合物6?經硼氫化氧化反應得到二醇化合物，將二醇化合物用戴斯馬丁氧化劑氧化后得到化合物醛7；

1-7:?化合物醛7在氫氧化鉀的甲醇溶液中發生分子內的Aldol反應得到雪松醇的三環骨架8，結構如8-1和8-2所示；

具體技術路線如下：

進一步地，步驟1-1具體為：環戊酮1溶解到無水乙醚中，加入氫化鈉為堿，增碳試劑甲酸乙酯，在室溫下反應24?h，得烯醇化合物；烯醇化合物溶解到乙醚中，加入三乙胺為堿，三甲基氯硅烷，于室溫下反應15?min，接著于-55℃下，加入格氏試劑烯丙基氯化鎂，在室溫下反應15?min，處理后，將產物溶于二氯甲烷中加對甲苯磺酸吡啶(PPTS)，在室溫下反應0.5?h，得到化合物醛2。

步驟1-1中以環戊酮1為原料，氫化鈉作堿，乙醚作溶劑與甲酸乙酯進行Aldol反應，接著與三甲基氯硅烷反應形成烯醇硅醚，烯丙基氯化鎂與羰基親核加成，對甲苯磺酸吡啶脫水消除后得到化合物醛2。

進一步地，步驟1-2具體為：將氯化鋰與化合物醛2溶解到無水四氫呋喃中，加入Horner試劑，在-5℃下緩慢加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，室溫下反應0.5?h得到環化前體化合物3。

進一步地，步驟1-3具體為：常溫下在反應器中加入溶解于無水甲苯中的化合物3，再在-78℃下逐滴加入二異丁基氫化鋁溶液，然后在室溫反應0.5?h，得到化合物4。