[發明專利]一種左卡尼汀粉針劑的制備方法

在審

• 申請號: 202310496002.3
• 申請日: 2023-05-05
• 公開（公告）號: CN116459223A
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發明（設計）人: 劉萬成
• 申請（專利權）人: 哈爾濱松鶴制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/205;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/02;A61K47/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P13/12;F26B5/06
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 李紅媛

一種左卡尼汀粉針劑的制備方法，它涉及化學藥物制劑技術領域，本發明的目的是為了解決左卡尼汀粉針劑制備中存在的果糖二磷酸鈉與甘露醇共同作為支撐劑，產生的左卡尼汀粉針劑平均粒徑大，孔隙率低問題。制備方法：制備緩沖液；將甘露醇、甘氨酸和乳糖溶于注射用水；加入左卡尼汀、果糖二磷酸鈉，調節pH值至6.5～7.5；加入活性炭吸附，除碳過濾，再經過濾芯過濾，藥液攪拌后除菌過濾，分裝；真空冷凍干燥，得到左卡尼汀凍干粉。本發明實現了左卡尼汀粉針劑的右旋(D?)?肉堿產物降低的同時，還能夠保證左卡尼汀粉針劑長期放置后的有效復溶，為工業化生產提供有利的支持。

技術領域

本發明涉及化學藥物制劑技術領域，具體涉及一種左卡尼汀粉針劑的制備方法。

背景技術

卡尼汀(Carnitine，又稱肉毒堿)有左旋(L-)、右旋(D-)和消旋(DL-)三種光學異構體形式，但只有左旋卡尼汀(簡稱左卡尼汀)具有體內生物活性，右旋(D-)-肉堿和外消旋化(DL-)-肉堿則會競爭性地抑制肉堿乙酰轉移酶(CAT)和肉堿脂肪酰轉移酶(PTC)的活性，阻礙細胞的脂肪代謝過程。左卡尼汀(L—carnitine，LC)：(R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氫氧化物，內鹽，分子式為C7H15NO3，分子量為161.20，是一種白色結晶性粉末，有強引濕性，在水、乙醇中易溶，在丙酮、乙醚、苯中幾乎不溶。左卡尼汀(又稱左旋肉堿)廣泛存在于哺乳類動物肌體組織內的天然物質，是哺乳動物能量代謝必需的營養物質，人類可從動物食品中攝取，也可自身合成，主要分布于人體心肌、骨骼肌中。左卡尼汀主要功能是促進脂類代謝，對于各種組織缺血缺氧，左卡尼汀通過增加脂類代謝、能量產生而提高組織器官的供能，尤其是心肌細胞、腦、腎臟等多組織器官，從而提高缺血缺氧的組織器官功能。

目前，市面上的左卡尼汀劑型為注射液和凍干粉針劑，上述劑型存在長期存放后，容易變色，顏色會發黃，多為左卡尼汀的右旋(D-)-肉堿含量增加降解后導致。而且，左卡尼汀制備的藥液固含量較高，冷凍干燥的周期也較長，板層溫度的逐漸升高，導致骨架及凍干微結構塌陷，影響了產品的質量，并導致長期放置后，骨架及凍干微結構延續塌陷，使得制劑復溶性能變差。

CN103976960B，一種注射用左卡尼汀凍干組合物及其制備方法，公開了通過添加果糖二磷酸鈉凍干支撐劑，并采用乳酸調節藥液pH最大限度的抑制左卡尼汀向右旋體副產物轉化，避免了藥物的降解，提高了制劑的穩定性。

CN110731944B，注射用左卡尼汀組合物的制備方法及其脂質體注射劑,公開了左卡尼汀與果糖二磷酸鈉注射液配合使用，以果糖二磷酸鈉代替甘露醇，并完整地完成了之后的活性炭吸附工藝及凍干工藝，改善左卡尼汀臨床使用中容易變色的問題。通過調整注射用左卡尼汀組合物中左卡尼汀和果糖二磷酸鈉的重量比例，減少注射用左卡尼汀組合物隨板層溫度升高逐漸加劇的骨架及凍干微結構塌陷的發生。

上述專利雖然采用果糖二磷酸鈉作為支撐劑，以解決左卡尼汀凍干藥劑的右旋(D-)-肉堿產物生成的問題。但是，二者采用果糖二磷酸鈉完全代替甘露醇作為支撐劑。果糖二磷酸鈉為非常用的左卡尼汀支撐劑，工業化大生產，果糖二磷酸鈉是否能夠達到理想的技術效果，是不確定的。而甘露醇已經經過了大量的生產應用驗證，證明其是極好的藥物賦形劑和結構改進劑，能夠使物料多孔結構在干燥中和干燥后得以很好地保持，發生塌陷的可能性大大降低，從而保證了左卡尼汀藥劑的長期穩定性。有鑒于此，為了解決右旋(D-)-肉堿產物生成的問題，以及適用于工業化大生產的問題，嘗試將果糖二磷酸鈉與甘露醇共同作為支撐劑制備左卡尼汀粉針劑，但是又出現左卡尼汀粉針劑平均粒徑大，孔隙率低等問題，長期放置后的左卡尼汀粉針劑復溶性能下降，不溶性微粒增加，澄清度降低導致品質不合格等現象，容易引起臨床應用風險發生。對于該問題，需要一種新的解決技術，以提高左卡尼汀粉針劑的應用價值。

發明內容