[發明專利]蘆丁及雷帕霉素在制備協同化療劑抑制腫瘤的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202310493874.4
• 申請日: 2023-04-26
• 公開（公告）號: CN116549471A
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 孫宇;劉函昕
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K45/06;A61P35/00;C12Q1/02;A61K31/436;A61K31/136
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發明提供了蘆丁及雷帕霉素在制備協同化療劑抑制腫瘤的藥物中的應用。本發明揭示了蘆丁可以特異性靶向抑制衰老相關分泌表型(SASP)，其可與雷帕霉素協同作用，蘆丁及雷帕霉素在與化療藥物聯合應用后，呈現顯著的協同增效，可以促進腫瘤的抑制，其促進效果令人意外。

技術領域

本發明屬于藥學領域，更具體地，本發明涉及蘆丁及雷帕霉素在制備協同化療劑抑制腫瘤的藥物中的應用。

背景技術

細胞衰老是指真核細胞一種相對穩定且通常不可逆的細胞周期停滯的狀態，在這種狀態下增殖細胞會對促生長刺激產生耐受，通常由DNA損傷等脅迫性信號所引起。衰老細胞中炎癥性細胞因子的表達水平顯著升高，這一現象被稱為衰老相關分泌表型(Senescence-Associated?Secretory?Phenotype，SASP)。衰老細胞能通過分泌胞外基質蛋白、炎癥相關因子及癌細胞生長因子促進鄰近癌前細胞發生癌變或惡性程度上升，這些蛋白被稱為SASP因子。

衰老細胞主要通過3個途徑參與機體的各種生理和病理過程：(1)衰老細胞基因表達和形態改變逐步累積可影響相應組織的功能；(2)衰老細胞限制干細胞和未分化祖細胞的再生潛能，導致細胞再生能力下降；(3)衰老細胞不僅表現為生長周期停滯，還通過自分泌和旁分泌途徑釋放大量的細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶等，影響鄰近細胞和組織的微環境，導致和加速衰老及相關疾病。

DNA損傷、端粒功能障礙、癌基因激活、氧化應激等刺激均可誘導細胞出現SASP，其機制與轉錄級聯、自分泌環路和持續DNA損傷反應密切相關。但是，過表達或者抑制衰老經典通路p53和p16^INK4A/Rb不能影響SASP的表達，表明盡管衰老細胞的周期停滯和SASP經常協同發生，兩者的調控通路并不完全重疊。據報道，DNA損傷反應通過激活毛細血管擴張共濟失調突變基因、奈梅亨斷裂綜合征蛋白1和檢測點激酶2增加SASP因子IL-6和IL-8的分泌。DNA損傷反應(DDR)在細胞受損后立即被激活，衰老細胞出現成熟SASP則需要約1周甚至更長的時間，并且短暫的DNA損傷反應并不能誘導細胞衰老，也不能誘導SASP，表明除了DNA損傷反應外還存在其它機制共同誘導SASP。