[發明專利]一種O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽的制備方法

在審

• 申請號: 202310492767.X
• 申請日: 2023-04-28
• 公開（公告）號: CN116514684A
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 陳衛;張飛;付佩方;李濤;趙雪梅
• 申請（專利權）人: 安徽盈科生物科技有限公司
• 主分類號: C07C303/24
• 分類號: C07C303/24;C07C305/24
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 蔣樂;徐迅

本發明提供了一種O?磺基?L?酪氨酸鈉鹽的制備方法。具體地，包括步驟：(i)在溶劑中，在堿存在下，化合物S2與磺化試劑反應，得到化合物S3；(ii)在惰性溶劑中，在堿性條件下，化合物S3與Na⁺發生成鹽反應，得到化合物S4；和(iii)在惰性溶劑中，在酸或堿存在下，化合物S4脫除氨基保護基，得到含化合物S1(O?磺基?L?酪氨酸鈉鹽)。

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種0-磺基-L-酪氨酸鈉鹽的制備方法。

背景技術

O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽結構式如下：

O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽是一種用于蛋白質組學研究的氨基酸化合物，在生物體內酪氨酸被磺酸化是一個較為普遍的現象，并在多肽及蛋白質合成上有著較廣泛的應用，強酸性基團磺酸的引入極大地改善了酪氨酸的親水性，因此，如果在多肽合成中引入O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽，則能在一定程度上改善多肽的水溶性，有利于后續多肽的合成以及純化工作。

目前報道的O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽的合成路線主要有以下幾種：

第一種合成路線是：以L-酪氨酸為起始原料，采用濃硫酸為磺化試劑，后用氫氧化鈉或碳酸鈉堿化，以此得到O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽，其流程如下所示：

該路線報道收率只有20％左右，后處理較為復雜，很難拿到較高純度的產物，并且反應所用的濃硫酸為易制毒的管制品，調堿所需的堿量也較大，根本不利于放大生產。

第二種合成路線是：以L一酪氨酸為起始原料，采用氯磺酸為磺化試劑，后用氫氧化鈉堿化，以此得到O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽，其流程如下所示：

該路線使用的氯磺酸，活性較高，安全方面有較大的問題，需要無水無氧操作，反應升溫較明顯，且反應產生的副產物鹽酸氣具有腐蝕作用，容易損壞設備，因此對反應的設備要求高，也不利于放大生產，同時所用堿量較大，產物會有部分水解，導致L-酪氨酸的含量較大，較難拿到純品。

第三種合成路線是：以L-酪氨酸為起始原料，采用三氧化硫-DMF絡合物為磺化試劑，在DMF及1，4-二氧六環混合溶劑中進行磺化，然后用碳酸鈉或碳酸氫鈉堿化，以此得到O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽，其流程如下所示：

該路線所需溶劑量較大，原因在于L-酪氨酸在DMF和1，4-二氧六環中的溶解度并不理想，且后處理也比較麻煩，需要用到凍干，柱層析等繁瑣操作才能得到純品，同樣也不利于放大生產。

因此，本領域急需提供一種操作簡便，原料易得、后處理簡單、純度高、單雜小的O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽合成方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種操作簡便，原料易得、后處理簡單純度高、單雜小的O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽制備方法。

本發明提供了一種O-磺基-L-酪氨酸鈉鹽的制備方法，包括如下步驟：

(i)在惰性溶劑中，在堿存在下，化合物S2與磺化試劑反應，得到化合物S3；

(ii)在惰性溶劑中，在堿性條件下，化合物S3與Na⁺發生成鹽反應，得到化合物S4；和

(iii)在惰性溶劑中，在酸或堿存在下，化合物S4脫除氨基保護基，得到含化合物S1；

其中，R₁為選自下組的基團：

且步驟(i)中，所述磺化試劑選自下組：三氧化硫-DMF、三氧化硫-吡啶，或其組合。