[發明專利]Cdc42作為阿爾茲海默病治療靶點的應用

在審

• 申請號: 202310426629.1
• 申請日: 2023-04-19
• 公開（公告）號: CN116492467A
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 張璐;張琳;肖彬
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61P25/28;A01K67/027;A61K49/00;C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 趙琴娜

本發明公開了Cdc42作為阿爾茲海默病治療靶點的應用，涉及生物醫藥領域。通過敲除Cdc42GAP基因，構建Cdc42GAP^+/?小鼠以及Cdc42GAP^+/?小鼠與AD模型小鼠的雜合小鼠(GAP/AD小鼠)，發現兩種小鼠表現出與AD小鼠模型相似的學習和認知能力、海馬區和皮質區神經元樹突棘密度的變化趨勢、Aβ和磷酸化Tau蛋白表達情況。而通過用Cdc42顯性負突變體慢病毒處理Cdc42GAP^+/?小鼠、AD模型小鼠和GAP/AD小鼠的神經元，能夠顯著降低Aβ和磷酸化Tau蛋白表達，并改善海馬區和皮質區神經元衰老水平和樹突棘丟失情況，同時可以緩解小鼠學習記憶及認知功能的損傷。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，尤其是涉及Cdc42作為阿爾茲海默病治療靶點的應用。

背景技術

阿爾茲海默病(Alzheimer’s?Disease，AD)是目前世界范圍內發病率排名第一的神經退行性疾病，通常隨著年齡增大患者出現記憶力減退和其他認知功能等癥狀，是一種記憶、思維、行為和日常活動能力逐漸減退的綜合癥，同時還伴隨著神經元細胞數量減少、神經元樹突棘密度下降等改變，其特征性病理改變為淀粉樣蛋白amyloidβ(Aβ)沉積于細胞外形成老年斑(senile?plaque，SP)、Tau蛋白過度磷酸化形成細胞內神經纖維纏結(neurofibrillary?tangles,NFTs)。

AD的發病機制異常復雜，涉及多條分子信號通路。其中β淀粉樣蛋白學說是目前AD治病機制中占主導地位的學說，該理論認為淀粉樣前體蛋白經過剪切酶剪切形成的Aβ1-42片段，在病理情況下無法被代謝清除，累積過多后神經元細胞和膠質細胞死亡，并伴隨大量Aβ1-42二聚體化、寡聚體化最終形成細胞外老年斑。此外，另一種學說為Tau蛋白過度磷酸化，Tau蛋白是細胞骨架的正常成分，主要功能之一是維持軸突微管穩定性。細胞內高度磷酸化的Tau蛋白異常聚集形成神經元纖維結，從而使微管扭曲變性不能正常輸送營養物質，導致神經元末端的樹突和軸突發生營養不良性萎縮。在AD中，樹突棘丟失是認知功能損傷的主要原因。有研究表明，在AD模型小鼠的皮質(Cortex)和海馬區(Hippo)出現了神經元退行性改變，同時，在AD患者皮質和海馬腦區中，大約有45％樹突棘丟失；在超過50歲的AD患者中，總樹突長度減少了9％～11％，樹突棘數量減少50％以上，特別是在皮質第三層椎體神經元細胞和枕區。

Cdc42屬于小G蛋白Rho家族，在神經元樹突棘結構可塑性上發揮重要的作用，其活化可以促進軸突和樹突的發生，保持樹突棘形態的穩定。而在AD的研究領域，Cdc42是否可以作為阿爾茲海默病治療靶點尚不清楚。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出特異性抑制Cdc42蛋白的表達或活性的物質在制備治療阿爾茲海默病的產品中的應用，通過特異性抑制Cdc42蛋白的表達或活性能夠有效緩解海馬及皮質神經元樹突棘顯著丟失和Tau蛋白過度磷酸化，緩解腦神經元衰老，改善阿爾茲海默病小鼠模型的癥狀，在治療阿爾茲海默病方面具有廣闊的應用前景。

本發明還提供一種治療阿爾茲海默病的產品。

本發明還提供Cdc42基因或Cdc42蛋白作為靶點，在篩選或開發阿爾茲海默病治療藥物中的應用。

本發明還提供Cdc42GAP^+/-小鼠或Cdc42GAP^+/-小鼠與AD模型小鼠的雜合小鼠在篩選或開發阿爾茲海默病治療藥物中的應用。

根據本發明的第一方面實施例的特異性抑制Cdc42蛋白的表達或活性的物質在制備治療阿爾茲海默病的產品中的應用。

根據本發明的一些實施例，所述產品用于治療阿爾茲海默病具體包括增加神經元樹突棘密度、降低神經元Tau蛋白磷酸化水平、改善阿爾茲海默病病人行為學、緩解腦神經元衰老中的至少一種。

根據本發明的一些實施例，所述神經元包括海馬區神經元和皮質區神經元。