[發(fā)明專利]一種芬氏別樣桿菌及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310402714.4
• 申請日: 2023-04-17
• 公開（公告）號: CN116240151B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發(fā)明（設計）人: 李璟欣;傅芳;崔雅倩;金美玉;李攀;肖源靈;稅君瑞
• 申請（專利權）人: 四川厭氧生物科技有限責任公司
• 主分類號: C12N1/20
• 分類號: C12N1/20;A61K35/74;A61P1/12;C12R1/01
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于微生物技術領域，具體地說，本發(fā)明涉及一種芬氏別樣桿菌及其應用。實驗證實，本發(fā)明篩選出的芬氏別樣桿菌Afine?1基因組中無毒力基因，體外不溶血且對多種抗生素敏感，具有良好的安全性。該菌株對艱難梭菌具有明顯的抑菌能力；能夠顯著改善化療藥物5?氟尿嘧啶和伊立替康誘導的腹瀉，并且具有抗炎作用。本發(fā)明提供的芬氏別樣桿菌制劑可作為新一代活菌制劑，基于多種機理為化療相關性腹瀉的預防和（或）治療提供新的思路和應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于微生物技術領域，具體地說，本發(fā)明涉及一種芬氏別樣桿菌及其應用，具體為治療和/或預防化療藥物引起的腹瀉中的應用。

背景技術

化療相關性腹瀉（Chemotherapy?induced?diarrhea，CID）是腫瘤患者因化療引起的一種常見消化道毒副反應，輕度腹瀉可使患者的生活質(zhì)量下降，頻繁性的嚴重腹瀉可能會導致患者脫水、感染、休克、甚至死亡。因此，嚴重腹瀉患者需要減少化療藥物的劑量甚至中斷化療，影響腫瘤的治療。

常用化療方案中，CapeIRI方案（卡培他濱+伊立替康）和FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康）最容易引起CID，3～4級腹瀉的發(fā)生率可高達20～47%。其中，5-氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康是最容易引起?CID?的藥物：5-FU相關腹瀉多為水樣或血性，容易引起膿毒血癥，程度相對較重，偶爾致命；伊立替康可引起遲發(fā)腹瀉，一般在24小時之后發(fā)生，持續(xù)?6～14?天，與劑量無關且不可預測。

相比普通腹瀉而言，CID的發(fā)病機制更為復雜。一方面，化療藥物（例如，5-FU）治療后可導致DNA損傷和線粒體功能障礙，腸上皮細胞凋亡，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的過度激活，促炎細胞因子的上調(diào)表達，最終導致上皮、內(nèi)皮和結(jié)締組織的損傷。另一方面，還有更多其他因素具有導致使用5-FU或伊立替康治療的癌癥患者腹瀉的風險，例如，由于腸屏障受到損傷，粘膜完整性和腸道菌群被破壞，有害菌極易增殖，比如艱難梭菌等醫(yī)院感染高危病原菌。

根據(jù)2018?ESMO（European?Society?for?Medical?Oncology，歐洲腫瘤內(nèi)科學會）成人癌癥腹瀉指南，目前臨床多運用止瀉藥、生長抑素類似物、糖皮質(zhì)激素、抗生素等對癥治療，缺乏專用特效藥及預防措施，副作用大。例如，阿片類藥物（派洛丁胺）大劑量使用時可能引起麻痹性腸梗阻的風險；生長抑素類似物（奧曲肽）可引發(fā)膽結(jié)石、高血糖、糖耐量異常等副作用；糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，增加感染風險，加劇病毒或細菌感染等。流行病學數(shù)據(jù)顯示全球腫瘤患者人數(shù)每年大幅增加，預計到2040年，約有300~700萬人受化療相關副作用困擾，但目前治療方案缺乏專用特效藥及預防措施，難以滿足不斷增長的臨床需求。

腸道微生態(tài)系統(tǒng)是機體最龐大最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生態(tài)失衡與多種疾病的發(fā)病機制密切相關。大量研究表明腸道益生菌可通過腸神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、腸內(nèi)分泌信號等途徑，調(diào)節(jié)機體組織、器官功能及行為，進而有益于宿主健康。然而，對于益生菌防治放化療相關腹瀉的療效，近年來缺乏大規(guī)模高質(zhì)量前瞻性隨機對照試驗，且目前系統(tǒng)分析所納入的研究具有明顯異質(zhì)性，尚不能形成有力的確定性證據(jù)，仍需后續(xù)進行嚴謹?shù)呐R床研究以明確。并且，市場上緩解腹瀉癥狀的益生菌產(chǎn)品均為傳統(tǒng)一代益生菌，很難針對CID復雜發(fā)病機制起到較好的治療作用。

目前，尚未有研究報道過芬氏別樣桿菌可用于治療和/或預防化療相關性腹瀉。專利號為CN113999922A的專利文件公開了急性腹瀉標志微生物及其應用，其側(cè)重于研究急性腹瀉患者糞便樣本中微生物豐度的改變。化療相關性腹瀉的發(fā)病機制與一般腹瀉相比更為復雜，并且在臨床上既有急性也有慢性腹瀉表現(xiàn)。因此，為了滿足化療相關性腹瀉患者對有針對性治療效果的活菌制劑的需求，有必要開發(fā)一種新型益生菌制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對目前腫瘤臨床治療中化療藥物引起的腹瀉，提供一種可顯著改善化療藥物所致腹瀉的新型微生物制劑，能夠顯著降低腹瀉評分，改善腹瀉癥狀。該微生物制劑還能夠抑制艱難梭菌的生長，并且具有抗炎作用和抗氧化能力。

本發(fā)明具體方案如下：