[發明專利]TNFRSF1A抑制劑miR-3059-5p在治療腦卒中疾病中的用途

在審

• 申請號: 202310385620.0
• 申請日: 2023-04-12
• 公開（公告）號: CN116492464A
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 董貝貝;張馨月;于泳浩;陳紅光;王元琳
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學總醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P9/10;A61K31/7105
• 代理公司: 天津創信方達專利代理事務所(普通合伙) 12247
• 代理人: 段小麗

本發明公開了TNFRSF1A抑制劑miR?3059?5p在治療腦卒中疾病中的用途。本發明的實施例證明miR?3059?5p可通過負性調控TNFRSF1A表達水平抑制OGD/R誘導的神經細胞凋亡和Parthanatos死亡，進而減輕OGD/R造成的神經元損傷。故本發明的研究成果為臨床上治療腦卒中提供了一種潛在的新型藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及TNFRSF1A抑制劑miR-3059-5p在治療腦卒中疾病中的用途。

背景技術

缺血性腦卒中(Ischemic?stroke,IS)是一類嚴重威脅人類生命健康安全的急性腦血管疾病，伴隨著高死亡率和致殘風險[53]。IS的病理機制目前尚未完全闡明，現有的證據提示，存在多種機制共同參與IS的發生和進展，且不同機制之間還存在著相互作用。因此，進一步探索IS的病理機制有助于尋找新的治療靶點。

細胞凋亡被認為是IS誘導神經細胞死亡的主要形式之一，在IS的進展過程中缺血區域往往伴隨著大量神經細胞凋亡。這是一種細胞受到外界環境刺激后，在基因精確調控下發生的主動程序性死亡過程，主要由線粒體途徑、內質網應激途徑和死亡受體途徑三條信號通路介導，最終激活Caspase-3等凋亡執行蛋白，造成細胞死亡。隨著對細胞死亡機制的不斷探索，研究者們在缺氧損傷的神經元中發現了一種全新的程序性細胞死亡形式：PARP-1依賴性細胞死亡，又被稱作Parthanatos。不同于壞死或凋亡，這是一種受到調控的、非Caspase依賴性細胞死亡形式，發展過程主要包括PARP-1的過度激活、AIF由線粒體向細胞核轉位以及巨噬細胞遷移抑制因子(Macrophage?migration?inhibitory?factor,MIF)依賴的DNA降解。凋亡和Parthanatos已被證實在IS誘導神經細胞死亡的病理機制中發揮至關重要的作用。因此，本研究試圖尋找IS中與凋亡和Parthanatos通路密切相關的基因，作為IS治療的關靶鍵點。

發明內容

本發明提供了TNFRSF1A抑制劑在制備預防或治療腦卒中的藥物中的應用。

進一步，所述腦卒中是缺血性腦卒中。

術語“抑制劑”是指任何可減少TNFRSF1A蛋白的活性、降低TNFRSF1A基因或蛋白的穩定性、下調TNFRSF1A蛋白的表達、減少TNFRSF1A蛋白有效作用時間或抑制TNFRSF1A基因的轉錄和翻譯的物質，這些物質均可用于本發明，作為對于下調TNFRSF1A有用的物質，從而可用于預防或治療腦卒中。

所述的抑制劑包括核酸抑制劑、蛋白抑制劑、蛋白水解酶、蛋白結合分子。其中核酸抑制劑選自：以TNFRSF1A或其轉錄本為靶序列、且能夠抑制TNFRSF1A基因表達或基因轉錄的干擾分子，包括：shRNA(小發夾RNA)、小干擾RNA(siRNA)、dsRNA、微小RNA、反義核酸，或能表達或形成所述shRNA、小干擾RNA、dsRNA、微小RNA、反義核酸的構建物。蛋白結合分子選自：與TNFRSF1A蛋白特異性結合的物質，如能夠抑制TNFRSF1A蛋白活性的抗體或配體。

在本發明的一些實施方案中，所述的TNFRSF1A的抑制劑是小干擾RNA(siRNA)，所述的小干擾RNA是指一種短片段雙鏈RNA分子，能夠以同源互補序列的mRNA為靶目標降解特定的mRNA，這個過程就是RNA干擾(RNA?interference)過程。小干擾RNA可以制備成雙鏈核酸的形式，它含有一個正義鏈和一個反義鏈，這兩條鏈僅在雜交的條件下形成雙鏈。一個雙鏈RNA復合物可以由相互分離的正義鏈和反義鏈來制備。因此，舉例來講，互補的正義鏈和反義鏈是化學合成的，其后可通過退火雜交，產生合成的雙鏈RNA復合物。