[發明專利]一種抗炎促骨修復的多功能水凝膠、制備方法及應用

在審

• 申請號: 202310374194.0
• 申請日: 2023-04-10
• 公開（公告）號: CN116327895A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 張建祥;劉杉;李剛;吳鵬;王文樂;李蘭蘭
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫大學
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K31/77;A61K9/06;A61K47/10;A61P19/08;A61P29/00
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅

本發明公開了一種抗炎促骨修復的多功能水凝膠、制備方法及應用，該凝膠材料主要由溫度敏感性水凝膠載體材料、促骨再生修復生長因子和抗炎生物活性納米膠束構成，其中溫度敏感性水凝膠載體材料為泊洛沙姆P407；促骨再生修復生長因子為人重組骨形成蛋白9；抗炎生物活性納米膠束為功能性兩親聚合物，以六氯磷腈為母核，通過逐步親和取代反應以1：5比例連接1條親水性聚乙二醇鏈和5個過氧化氫清除/響應性基團苯硼酸酯衍生物所構成，該兩親聚合物能通過分子間作用在水溶液中自組裝形成納米膠束。該多功能水凝膠在低溫狀態下為液態，局部注射于體內成凝膠狀態，局部應用能有效調節炎癥和氧化應激微環境同時促進缺損骨的再生修復。可用于局部治療炎性骨缺損疾病，且具有良好的生物安全性。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體是一種抗炎促骨修復的多功能水凝膠的組成、制備方法及其在治療治療炎性骨缺損疾病中的應用。

背景技術

對于炎性骨缺損疾病，持續的炎癥反應是阻礙骨組織修復再生的主要原因。在疾病的早期階段，炎癥微環境招募大量免疫細胞如中性粒細胞、T細胞、淋巴細胞等到達炎癥部位，分泌大量促炎因子如白介素6、白介素17、腫瘤壞死因子α等，這些炎癥因子可激活巨噬細胞轉化為破骨細胞同時抑制成骨細胞功能，導致骨的吸收破壞[1-4]。此外，炎癥的存在引起細胞線粒體損傷產生過量活性氧，活性氧的蓄積通過誘導氧化應激損傷進一步加重炎癥反應，這一級聯反應最終導致骨的進一步吸收破壞[5,6]。研究表明，內源性干細胞的募集、增殖和成骨分化對骨的再生修復起到至關重要的作用[7,8]。正常情況下，骨缺損周圍的干細胞通過接受特定的環境信號，可分化為成骨細胞，從而實現骨修復再生[9-12]。然而長期的炎癥微環境大大抑制了內源性干細胞的細胞活性，使骨組織的再生修復嚴重受阻[11]。因此，緩解局部的炎癥微環境是治療炎性骨缺損的骨再生修復的主要策略之一。

近年來，皮質類固醇、非甾體抗炎藥和抗生素常被用于緩解局部炎癥反應[13-15]。然而，它們的長期應用常伴隨嚴重的副作用如骨質疏松、肝毒性、胃腸道不適及抗生素耐藥等。為了克服這些問題，近年來多種基于生物材料的緩釋系統被廣泛研究，通過控制藥物釋放從而調控骨缺損部位的局部炎癥和免疫反應，從而緩解炎癥以有效促進骨再生[16]。然而，除了復雜的骨修復系統外，藥物遞送載體本身或其降解產物可能會引起其他的副作用，如酯類降解的某些酸性產物可能一定程度上加劇炎癥[17-20]。因此，仍需構建有效、安全的創新策略調節骨缺損病理微環境從而促進新骨形成。

除了調控炎癥微環境外，合理引入具有促骨再生/骨誘導特性的生長因子對于增強骨再生過程同樣是促缺損骨再生修復的主要策略之一，即目前通過引入高濃度的促骨再生生長因子以實現局部骨的再生修復。然而，高濃度的外源性生長因子的應用同樣帶來不良影響。為了實現骨修復再生，通過與材料共價結合等方式添加骨修復生長因子也能夠一定程度上促進骨修復，但效果有限[21-23]。因此，仍需要構建具有高效生長因子負載能力及局部緩釋效應且組織相容性好的遞送系統。

基于以上結果，從炎性骨缺損再生修復的兩大關鍵點出發，改善骨缺損局部病理微環境同時聯合生長因子增強局部干細胞成骨分化能力，協同促進實現骨的再生修復。因此，本領域中開發構建一種整合具有高效緩解局部炎癥的納米治療策略以及具有促骨再生/骨誘導特性的生長因子于溫度敏感性水凝膠的系統中，并具有簡便合成方法、良好的生物安全性是本領域研究的重點。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種抗炎促骨修復的多功能水凝膠及制備方法和應用。此外，本發明的還驗證該多功能水凝膠緩解局部炎癥、促進缺損部位骨再生的協同治療作用在治療各種炎性骨缺損疾病中的作用優勢。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是，一種抗炎促骨修復的多功能水凝膠，包括具有溫度敏感性凝膠載體材料、促骨再生修復生長因子和抗炎生物活性納米膠束，其中促骨再生修復生長因子在凝膠中濃度為0.2～5μg/mL，抗炎生物活性納米膠束在凝膠中濃度為1mg/mL,納米膠束的粒徑在30nm左右。