[發明專利]通關藤總皂苷在制備STAT3/NF-κB信號通路抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 202310349403.6
• 申請日: 2023-04-04
• 公開（公告）號: CN116270780A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 李媛媛;倪艷;蔣境興;程玉釧;郝旭亮;康瑞霞
• 申請（專利權）人: 山西省中醫藥研究院（山西省中醫院）
• 主分類號: A61K36/27
• 分類號: A61K36/27;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 太原華弈知識產權代理事務所 14108
• 代理人: 李毅

本發明公開了一種通關藤總皂苷在制備STAT3/NF?κB信號通路抑制劑中的應用，特別是通關藤總皂苷作為放、化療藥物的輔助用藥，與放、化療藥物聯合作為STAT3/NF?κB信號通路抑制劑的應用。HepG2炎癥模型體外實驗與H22荷瘤小鼠模型體內試驗證明，通關藤總皂苷特別是通關藤總皂苷聯合阿霉素抑制STAT3/NF?κB炎癥信號通路的過表達效果顯著，能夠控制腫瘤炎癥發展，間接控制腫瘤的發展。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及通關藤總皂苷的醫藥用途，特別是涉及通關藤總皂苷作為信號通路抑制劑的應用。

背景技術

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛生問題之一，極大地危害人類健康。惡性腫瘤是由社會環境因素與遺傳因素等多病因共同作用引起的復雜性疾病，研究表明，惡性腫瘤在形成、發展、轉移的過程中，其所處的環境，即腫瘤炎癥微環境，發揮了極其重要的作用。

在腫瘤炎癥微環境中，炎癥免疫細胞通過持續不斷地輸送炎癥相關免疫因子促進腫瘤增殖和轉移，并且炎癥微環境能夠將相關腫瘤微環境轉變為腫瘤免疫抑制微環境，阻止機體免疫功能的清除和殺傷腫瘤細胞作用，更好地進行惡性增殖、侵襲、轉移。

炎癥微環境能夠促進腫瘤的發生發展主要表現在炎癥微環境中存在的大量炎癥介質能夠誘導炎癥相關信號通路活化，諸如STAT3、NF-κB、MAPK等信號通路，活化的炎癥信號通路上下游相關蛋白行使促進腫瘤細胞增殖、抑制其凋亡的功能，從而使腫瘤細胞大量惡性增殖。

STAT3信號通路，即信號傳導和轉錄激活蛋白3（signal?transducersandactivators?of?transcription?3，STAT3），能介導細胞外炎癥信號調控腫瘤細胞的產生、轉移等行為，是促進腫瘤炎癥形成不可或缺的關鍵性因子。一般情況下，細胞外炎癥因子或炎癥介質能夠識別并結合到細胞表面相應靶點，進而激活STAT3信號通路級聯反應，酪氨酸激酶發生磷酸化，胞漿中的兩分子STAT3在JAK2、MAPK等激酶作用下，在Y705及S727位點發生磷酸化形成p-STAT3，兩分子p-STAT3繼而二聚化，活化。活化的STAT3轉移并結合到細胞核內腫瘤相關基因的DNA上，發揮轉錄調控作用，使細胞發生惡性增殖和轉化，一系列級聯反應使信號通路下游蛋白BCL-2、MCL-1、XIAP等表達量上升，從而進一步促進細胞惡性增殖和轉移。

NF-κB信號通路，即核因子-κB（Nuclear?factor-κB），是在成熟的B細胞和漿細胞中發現的一種蛋白，能夠與免疫球蛋白輕鏈內含有的增強子特異性結合。NF-κB家族成員中p65/p50是最早被發現也是最活躍的異源二聚體形式，含有p65的NF-κB二聚體能夠與DNA接觸從而激活轉錄。一般情況下，在正常細胞中檢測到NF-κB通路處于靜息狀態，但在腫瘤細胞中可以檢測到其處于持續活躍狀態。細胞外炎癥信號能夠刺激引起NF-κB?激活，其激活狀態又可以增加細胞內炎癥因子的持續表達，炎癥因子表達增加反過來促進?NF-κB?的活化，形成循環級聯反應，對其進行正反饋調節。

NF-κB是聯系炎癥反應與肝癌的重要中介分子，其在肝癌組織中異常激活，可抑制細胞凋亡，促進肝癌細胞存活，轉移，與肝癌的發生發展密切相關。靜息狀態時，它們在胞漿中以?p50、p65?以及?IκBα異源聚合體的形式存在，一旦激活，IκBα?蛋白被磷酸化降解，p50、p65被釋放進入細胞核與相應基因結合后啟動轉錄，發揮炎癥作用。諸如EGF、TNF和IL-1等炎癥因子都參與了這條信號通路的激活。