[發(fā)明專利]一種自組裝多藥聯(lián)合載藥納米顆粒及其制備方法和應用

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• 申請日: 2023-04-03
• 公開（公告）號: CN116211801A
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發(fā)明（設計）人: 孟飛;湯靜潔;黃冬婷;黎鵬;聶梅;莫柳珍;張平軍
• 申請（專利權）人: 廣東省科學院生物與醫(yī)學工程研究所
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/127;A61K47/32;A61K31/517;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 廣州名揚高玥專利代理事務所(普通合伙) 44738
• 代理人: 代夢琴

1.一種自組裝多藥聯(lián)合載藥納米顆粒，其特征在于：所述多藥聯(lián)合載藥納米顆粒由兩親性化合物自組裝而成，至少兩種抗腫瘤藥物被包封在納米膠束內部；所述兩親性化合物的結構式如式a所示：

其中：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈選自-H和中的任意一種，n為1-8之間的整數(shù)。

2.根據(jù)權利要求1所述的自組裝多藥聯(lián)合載藥納米顆粒，其特征在于：R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈中-H的數(shù)目為4-8，的數(shù)目為0-4。

3.權利要求1所述的兩親性化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將所述的化合物1和化合物2溶于THF/H₂O混合溶液中，加入五水硫酸銅和抗壞血酸鈉后，在氮氣保護下30℃-70℃反應2h-6h，反應結束后抽干溶劑，加入二氯甲烷并用飽和氯化銨溶液萃取，有機相經(jīng)MgSO₄干燥，過濾、濃縮后通過柱層析得到化合物3；

(2)將所述的化合物3溶于甲醇中，緩慢加入過量的乙二胺，20℃-40℃反應2天-4天，除去溶劑，粗產(chǎn)物通過透析純化，凍干得到化合物4；

(3)將化合物5溶于DMF中，加入EDC/NHS，活化0.5h-2h后，加入所述化合物4，25℃-60℃反應1天-3天，除去溶劑，粗產(chǎn)物通過透析純化，凍干得到目標化合物6；

上述方法的反應式如式i所示：

其中：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8選自-H和中的任意一種，n為1-8之間的整數(shù)。

4.根據(jù)權利要求3所述的兩親性化合物的制備方法，其特征在于：步驟(1)中THF/H₂O的體積比為3-5:1，化合物1與化合物2的摩爾比為1-1.2:1，化合物2與五水硫酸銅的摩爾比為5-10:1，化合物2與抗壞血酸鈉的摩爾比為2.5-5:1。

5.根據(jù)權利要求3所述的兩親性化合物的制備方法，其特征在于：步驟(2)中乙二胺與化合物3的摩爾比為30-100:1。

6.根據(jù)權利要求3所述的兩親性化合物的制備方法，其特征在于：步驟(3)中EDC與NHS的摩爾比為1-5:1，NHS與化合物5的摩爾比為2-10:1，化合物5與化合物4的摩爾比為1-4:1。

7.根據(jù)權利要求3所述的兩親性化合物的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：

(1)將所述的化合物1和化合物2溶于THF/H₂O體積比為4:1的混合溶液中，加入五水硫酸銅和抗壞血酸鈉后，在氮氣保護下60℃反應5h，反應結束后抽干溶劑，加入二氯甲烷并用飽和氯化銨溶液萃取，有機相經(jīng)MgSO₄干燥，過濾、濃縮后通過柱層析得到化合物3；

(2)將所述的化合物3溶于甲醇中，緩慢加入過量的乙二胺，30℃反應2天，除去溶劑，粗產(chǎn)物通過透析純化，凍干得到目標化合物4；

(3)將化合物5溶于DMF中，加入EDC/NHS，活化0.5h后，加入所述化合物4，30℃反應3天，除去溶劑，粗產(chǎn)物通過透析純化，凍干得到目標化合物6。

8.權利要求1所述的自組裝多藥聯(lián)合載藥納米顆粒，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為阿霉素和靶向藥，所述靶向藥為吉非替尼、厄洛替尼和奧西替尼中的任意一種或多種。