[發明專利]靶向CYP1B1酶的近紅外熒光探針及其制備和用途

在審

• 申請號: 202310333145.2
• 申請日: 2023-03-30
• 公開（公告）號: CN116375696A
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發明（設計）人: 孟青青;陳冬梅;邵琦;吳志豪;崔家華;李瑞寧;李紹順
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C09K11/06;G01N21/64;A61K49/00
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 胡晶

本發明提供了一種靶向CYP1B1酶的近紅外熒光探針及其制備和用途，所述近紅外熒光探針結構式如式(Ⅰ)所示：其中，X＝O或X＝NH，位于4'位或5'位；Y為連接鏈，包含多個乙二醇片段或者多個烷基。本發明還涉及前述探針的用途，探針以特異性表達的腫瘤標記物CYP1B1酶為靶點，通過與CYP1B1酶特異性結合使腫瘤部位成像。該探針將促進分子影像學探針在腫瘤成像中的應用，在腫瘤早期診斷方面具有良好應用前景及臨床轉化價值。

技術領域

本發明屬于分子影像探針領域，具體地，涉及一種靶向CYP1B1酶的近紅外熒光探針及其制備和用途。

背景技術

細胞色素P450?1B1(CYP1B1)是細胞色素P4501家族的成員，已被證實與各種癌癥的發生和發展密切相關，尤其是激素誘導的癌癥，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等(Go,R.E.,K.A.Hwang,and?K.C.Choi.Cytochrome?P450?1family?and?cancers.Journalof?Steroid?Biochemistry?and?Molecular?Biology,2015,147:24-30.)。作為一種重要的胞內氧化酶，CYP1B1除了參與外源性前致癌物(如苯并蒽類化合物、苯并芘、1-乙炔基芘等)的代謝外，還可以將內源性物質17-β-雌激素代謝為具有遺傳毒性的4-羥基17-β雌二醇(Nebert,D.W.and?T.P.Dalton.The?role?of?cytochrome?P450?enzymes?in?endogenoussignalling?pathways?and?environmental?carcinogenesis.Nat?Rev?Cancer,2006,6:947-960.)。研究證實，CYP1B1在腫瘤組織中高度表達，而在正常組織中幾乎不表達，也可由一些前致癌物誘導表達。CYP1B1的表達可能受到雌激素受體(ER)和芳香烴受體(AhR)的調節，這些受體在與相應的配體結合后會誘導CYP1B1表達。因此，CYP1B1被認為是腫瘤的重要標志物之一，有望在腫瘤的診斷和治療中作為靶標發揮作用。

通過生物成像對腫瘤進行早期診斷和療效評估是一個具有挑戰性和現實意義的課題。分子探針可以以無創或微創的方式反映體內分子水平的變化，使疾病參數具體化、準確化，并反映腫瘤發生早期的微小變化，這在腫瘤早期診斷中具有很大的潛力(Weissleder,R.and?M.J.Pittet.Imaging?in?the?era?of?molecular?oncology.Nature,2008,452:580-589.)。近紅外(Near?Infrared?Imaging,NIR)成像技術是光學分子成像的一種，與PET、MRI等成像手段相比，近紅外成像無輻射、使用成本低，同時具備了無損傷、高特異性、高靈敏度等優勢，可實現對特定組織進行原位、實時、定量的監控，在腫瘤診斷、治療、預后過程中都具有較好的應用前景(Zeng,Z.L.,S.S.Liew,X.Wei,andK.Y.Pu.Hemicyanine-Based?Near-Infrared?Activatable?Probes?for?Imaging?andDiagnosis?of?Diseases.Angewandte?Chemie-International?Edition,2021,60:26454-26475.)。但由于靶標在正常組織中可能也有一定分布，目前近紅外熒光分子探針仍存在本底信號高、成像特異性不足的問題，新靶標CYP1B1的出現和應用有望為解決該問題提供一定的參考。

目前，CYP1B1酶作為分子成像靶點在腫瘤診斷中的分子成像研究中應用并不多。在本發明之前的研究中，基于α-萘黃酮(ANF，CYP1B1的有效抑制劑)和CYP1B1酶的結合模式，成功合成了多種衍生于ANF的探針及探針前體(ZL201810373475.3，ZL201910731604.6，ZL202111057949.1)。這些探針或探針前體顯示出了通過結合CYP1B1而指示體內腫瘤部位的能力。但在引入連接鏈和熒光基團的過程中，α-萘黃酮衍生物對CYP1B1酶的抑制活性有了大幅度的下降，可能是引入基團的朝向并不是抑制劑進入CYP1B1蛋白活性口袋開放的入口方向，導致探針與CYP1B1活性口袋的結合受到了一定的影響。

發明內容