[發明專利]一種含有氟比洛芬的藥物組合物與貼劑

在審

• 申請號: 202310287597.1
• 申請日: 2021-08-16
• 公開（公告）號: CN116270575A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 顧丹輝;李冬智;尹威;趙拓
• 申請（專利權）人: 樂明藥業（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K9/70;A61K47/10;A61K47/32;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02;A61P19/08;A61P19/04
• 代理公司: 上海聯益知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 31427
• 代理人: 尹飛宇

本發明公開一種含有氟比洛芬的藥物組合物，其含有作為活性成分的氟比洛芬和藥學上可接受的輔料，其中所述藥學上可接受的輔料至少包含穩定劑，且所述氟比洛芬與穩定劑的重量比為1:(0.5～2)，其中本發明含有氟比洛芬的藥物組合物含有的氟比洛芬的各組分能夠相互配合，從而使其具有活性成分穩定性好和透皮吸收性能優異的特點。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種含有氟比洛芬的藥物組合物與貼劑。

背景技術

氟比洛芬是一種丙酸類非甾體抗炎藥(NSAIDs)，其主要通過抑制前列腺素合成酶發揮治療作用，鎮痛和抗炎效果較好，臨床常用于炎癥、發熱和輕中度痛癥的對癥治療，可用于治療阿司匹林無效或不能耐受的患者。

目前市面銷售的含氟比洛芬的產品包括片劑、顆粒劑、注射劑和外用制劑等。其中，氟比洛芬口服制劑吸收迅速，但體內生物半衰期較短，僅為3～5h，在長期類風濕關節炎治療過程中需頻繁給藥，無法滿足達到長效治療的目的。其二，口服氟比洛芬易出現胃腸道不良反應，如消化道潰瘍和出血，造成部分患者無法使用。

與氟比洛芬口服制劑相比，經皮給藥可以有效地避免胃腸道的不良反應，延長藥物的作用時間，減少用藥次數，提高患者的順應性。因此，經皮給藥成為氟比洛芬的首選方式。如專利文獻CN104546803A公開了一種氟比洛芬水凝膠貼膏的制備方法，以克羅米通作為增溶劑，將藥物分散于親水性高分子材料基質中。與之相似的是，專利文獻CN1443532A通過乳化劑將氟比洛芬分散于親水性巴布劑基質中，專利文獻CN106822065A通過添加額外的油相，如癸酸甘油酯等，將藥物穩定在親水性基質材料中。然而，氟比洛芬在水中溶解度較差，常采用與表面活性劑和水混合成水包油型乳劑的形式加入到親水性基質中。因此，采用水溶性高分子基質的凝膠貼膏制劑往往存在活性物質吸收速度慢，釋放不穩定的問題，仍需要繼續進行改善。且水溶性凝膠貼膏往往制備工藝復雜，須嚴格控制基質的pH值(美國專利第5,807,568號)，給制劑的生產造成不便。

現有技術也對其他類型基質的透皮制劑進行了多次嘗試，如CN103211799A公開一種采用聚異丁烯和硅酮作為基質材料的透皮制劑；CN105232496A公開含有氟比洛芬的涂膜劑的制備方法，采用殼聚糖、卡波姆和丙三醇等作為基質材料；CN103079552A采用二甘醇單甲醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯與氟比洛芬通過形成藥物組合物進行透過治療。然而，溶劑型壓敏膠，由于制備過程中使用到有機溶劑，易造成環境污染和能耗消耗大的問題。乳液型壓敏膠由于干燥速度慢，乳化劑遷移等問題，也受到了一定的限制。熱熔壓敏膠(Hot?Melt?Presses-Sensitive?Adhesive,HMPSA)采用熱塑性聚合物為基質，熔融狀態下涂布，常溫冷卻硬化，制備過程中不使用有機溶劑，且自動化程度高，廣泛應用于醫療衛生等領域。

在此基礎上，多篇專利報道了氟比洛芬熱熔壓敏膠透皮制劑的制備方法。日本專利文獻特開平8-319234號公開了一種由橡膠成分、增粘性樹脂和軟化劑組成的貼劑。然而，由于幾種粘合劑成分均不能溶解氟比洛芬，且氟比洛芬在制劑中呈結晶狀狀態，因此釋放情況較差。為了改善藥物在基質中的狀態，WO93/04677號專利公報公開了一種使用L-薄荷醇作為氟比洛芬溶解劑的方法，然而，隨著L-薄荷醇的揮發，氟比洛芬仍存在結晶的可能性。日本專利特開平7-309749公開使用乳酸酯作為溶解劑，但破壞了粘合劑基質的凝集力，進而在皮膚上產生糊狀殘留，造成皮膚刺激。專利文獻CN102028673A通過調整基質中增粘樹脂的比例使藥物穩定化，從而抑制氟比洛芬向粘合劑層中的結晶析出，但增粘樹脂與藥物相容性較差，僅能將貼片穩定性延長至3個月左右，且貼片載藥能力較差，僅能維持8小時左右的藥物有效釋放，臨床施用需一日三次，給藥頻率過于頻繁。

發明內容

為改進現有技術中存在的問題，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有作為活性成分的氟比洛芬，以及藥學上可接受的藥學上可接受的輔料，所述藥學上可接受的輔料至少包含穩定劑；