[發明專利]miR-1246在制備促進腱骨愈合藥物中的應用

在審

• 申請號: 202310281099.6
• 申請日: 2023-03-20
• 公開（公告）號: CN116270713A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 趙亮;桑璇;王義雋;劉燦
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學第三附屬醫院（廣東省骨科研究院）;中山大學中山眼科中心
• 主分類號: A61K31/713
• 分類號: A61K31/713;A61P19/08;A61P19/04;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 蘇友云

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及miR?1246在制備促進腱骨愈合藥物中的應用。研究證明，所述miR?1246可以促進腱骨界面接近生理性的愈合，并增加其生物力學強度，同時促進了肌腱細胞的增殖和遷移。miR?1246通過作用于巨噬細胞，激活巨噬細胞的PI3K/AKT/mTOR通路，使巨噬細胞發生極化，調控促炎因子和抗炎因子的表達，從而減輕損傷修復早期階段巨噬細胞誘導的炎癥反應，有效促進腱骨的修復和再生，避免移植體帶來的整合不良、免疫排斥等不良臨床效果和較高的復發率，能夠解決腱骨愈合不良的臨床難題。并且，采用miR?1246進行治療時，安全、高效，更有利于該新藥的臨床轉化過程。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域。更具體地，涉及miR-1246在制備促進腱骨愈合藥物中的應用。

背景技術

肩袖撕裂(Rotator?cuff?tears，RCT)是最常見的肌肉骨骼損傷類型之一。由外傷、退化變性等因素導致，常引起嚴重的疼痛，甚至殘疾。肩袖撕裂損傷約占肩關節疾病的50％，在我國肩袖撕裂損傷患病率逐年遞增，給社會和患者帶來沉重的負擔。目前，修復肩袖損傷有多種治療方式，包括肌腱-骨固定技術、自體移植物、同種異體移植物和異種移植物等。如中國專利申請CN107496052A公開了一種肩袖補片，經編工藝編織而成，生物力學強度好，能夠為肩袖關節提供足夠的力學支撐；中國專利申請CN211534754U公開了一種用于加快肩袖腱骨愈合的自動PRF植入鉚釘，所具有的儲藥槽內儲存有能夠加快肩袖腱骨連接處愈合的生物材料，通過鉚釘主體直接植入到腱骨連接處，減少后期植入生物材料的步驟，利用生物材料在術后初期加快肩袖腱骨連接處的愈合。

但是上述治療方案大部分是依靠移植材料提供力學支撐，不可避免的存在移植體整合不良、免疫排斥反應等缺陷，沒有從根本上解決腱骨愈合不良的問題，后續移植部位撕裂的復發率仍可高達90％?？梢姡F有技術仍無法提供一種能夠真正解決腱骨愈合失敗問題的有效方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有腱骨損傷依靠移植材料治療過程中存在的移植體整合不良、免疫排斥反應發生、易復發和力學性能差等缺陷和不足，提供一種miR-1246在制備促進腱骨愈合藥物中的應用，通過誘導巨噬細胞極化，調控炎癥因子釋放，促進自身肌腱細胞的增殖和遷移，從而促進腱骨界面接近生理的愈合，增強其生物力學強度，從損傷修復的早期階段對炎癥進行精細調控，即使不依靠移植材料也能達到顯著促進腱骨愈合的效果。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

現有技術研究表明，巨噬細胞驅動的炎癥是肌腱修復早期階段的關鍵特征，而過度炎癥則是導致不良臨床效果的關鍵因素。動物實驗研究顯示，由于促炎型M1巨噬細胞可導致炎癥、細胞外基質(ECM)降解和細胞死亡，阻礙了肌腱的愈合。體外證據也支持這一觀點，即肌腱愈合不良很大程度上是由于M1巨噬細胞分泌的促炎因子的有害作用。但相反的，抗炎型M2巨噬細胞則傾向于抵抗炎癥反應、調節ECM平衡，從而促進組織愈合?，F有技術大多數的技術對于改善腱骨修復過程的嘗試主要是針對愈合的后期階段，但是都收效甚微。因此，本發明在損傷修復的早期階段對炎癥進行精細調節以改善腱骨的不良愈合。所采用的miRNA是一類由內源性基因編碼的單鏈小分子RNA，廣泛存在生物體中參與轉錄后基因表達調控，能夠調節多種重要的生物學功能。本發明實驗研究首次發現，miR-1246可以顯著促進腱骨愈合。

因此，本發明要求保護miR-1246在制備促進腱骨愈合藥物中的應用，所述miR-1246的序列為：AAUGGAUUUUUGGAGCAGG。

進一步地，所述miR-1246促進腱骨界面愈合，提高生物力學強度。

更進一步地，所述miR-1246促進肌腱細胞的增殖和遷移。

進一步地，所述腱骨愈合為人體的肌腱、韌帶在骨止點損傷的修復，包括肩袖撕裂修復、肩鎖關節韌帶重建術后修復、肘關節側副韌帶修復、前后交叉韌帶重建術后修復、踝關節側副韌帶修復。