[發(fā)明專利]一種載藥納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310277044.8
• 申請日: 2023-03-20
• 公開（公告）號: CN116327732A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊蕊夢;王俊俠;甄鑫;梁芳蓉;張婉麗;賴勝圣;韋瑞麗
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市第一人民醫(yī)院（廣州消化疾病中心;廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一人民醫(yī)院;華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院）
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/4745;A61K31/337;A61K31/704;A61K47/34;A61K47/26;A61P35/00;A61K49/18
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 薛建強(qiáng)

本發(fā)明公開了一種載藥納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用，所述載藥納米顆粒包括：疏水性抗腫瘤藥物、兩親性聚合物和單寧酸?錳絡(luò)合物；所述兩親性聚合物中包覆疏水性抗腫瘤藥物；所述單寧酸?錳絡(luò)合物負(fù)載在兩親性聚合物的表面；其中，所述兩親性聚合物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，所述親水性鏈段選自聚乙二醇；所述疏水性鏈段選自聚乳酸?羥基乙酸共聚物。本發(fā)明使用兩親性聚合物封裝疏水性抗腫瘤藥物，并在其表面利用單寧酸多酚螯合金屬錳形成金屬?酚類網(wǎng)絡(luò)覆于其上，最終獲得載藥納米顆粒；實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞原位殺傷和TAAs釋放。從而實(shí)現(xiàn)長期，高效的免疫反應(yīng)。同時(shí)，該材料還具有成像效果，便于在治療過程中對腫瘤組織進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種載藥納米顆粒及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療為腫瘤治療開辟了新思路，但只有少數(shù)患者能夠從中真正獲益。其中一個(gè)重要原因就是腫瘤本身的免疫抑制微環(huán)境限制了腫瘤免疫治療的作用。簡單的說，腫瘤免疫微環(huán)境可以分為“冷”腫瘤(免疫細(xì)胞浸潤少)和“熱”腫瘤(免疫細(xì)胞浸潤多)。近年來，cGAS-STING通路在天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的重要功能逐漸被揭示，引起了人們對使用cGAS-STING通路激動劑作為疫苗佐劑的探索。cGAS-STING通路活化后對免疫系統(tǒng)有多方面的功能，包括促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞的交叉提呈，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)CD4⁺T細(xì)胞的分化以及激活CD8⁺T細(xì)胞免疫反應(yīng)等。胞漿核酸對cGAS-STING通路的刺激作用可激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3和NF-kB，促進(jìn)I型干擾素和其他促炎因子的表達(dá)，從而增強(qiáng)抗原呈遞和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

雖然很有希望，但在體內(nèi)直接應(yīng)用STING激動劑面臨著不小的挑戰(zhàn)。天然的STING激動劑包括2’3’-cGAMP、3’3’-cGAMP、c-di-GMP,c-di-AMP。cGAMP可與打開的STING二聚體結(jié)合，使其發(fā)生構(gòu)型變化，隨后聚集并激活下游通路。然而，cGAMP或其他天然環(huán)二核苷酸(conventional?cyclic?dinucleotide，CDN)因?yàn)樗幋鷦恿W(xué)曲線不佳，在體內(nèi)的使用受到了極大的阻礙，負(fù)電荷和高度極性的性質(zhì)導(dǎo)致其細(xì)胞穿透能力有限。此外，由于磷酸二酯鍵易被水解，CDNs半衰期較短。臨床上的CDNs只用于瘤內(nèi)注射，限制了其對于轉(zhuǎn)移瘤的治療。非核苷酸小分子激動劑DMXAA，曾經(jīng)被認(rèn)為有希望替代cGAMP，但在III期臨床試驗(yàn)中失敗。

因此，有必要設(shè)計(jì)一種新的載藥納米顆粒，其可以激活STING通路逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，從而誘導(dǎo)長期高效的免疫反應(yīng)；并且具有MRI?T₁成像的功能，可以在治療腫瘤的同時(shí)，利用MRI實(shí)現(xiàn)腫瘤治療效果的實(shí)時(shí)監(jiān)測。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明第一方面提出一種載藥納米顆粒，可以激活STING通路逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，從而誘導(dǎo)長期高效的免疫反應(yīng)；并且具有MRI?T₁成像的功能，可以在治療腫瘤的同時(shí)，利用MRI實(shí)現(xiàn)腫瘤治療效果的實(shí)時(shí)監(jiān)測。

本發(fā)明第二方面還提供一種載藥納米顆粒的制備方法。

本發(fā)明第三方面還提供一種載藥納米顆粒的應(yīng)用。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面實(shí)施例提供的一種載藥納米顆粒，包括：

疏水性抗腫瘤藥物；

兩親性聚合物；所述兩親性聚合物中包覆有疏水性抗腫瘤藥物；

單寧酸-錳絡(luò)合物；所述單寧酸-錳絡(luò)合物負(fù)載在兩親性聚合物的表面；

其中，所述兩親性聚合物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，所述親水性鏈段選自聚乙二醇；所述疏水性鏈段選自聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己內(nèi)酯或聚磷酸酯中的至少一種。

根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的載藥納米顆粒，至少具有如下有益效果：