[發(fā)明專利]芳基三氮烯類化合物及其合成方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202310276693.6
• 申請日: 2023-03-21
• 公開（公告）號: CN116375600A
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳河如;劉園林;劉志軍
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州藥本君安醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C245/24
• 分類號: C07C245/24;A61K31/655;A61P35/00
• 代理公司: 廣州海心聯(lián)合專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44295
• 代理人: 王洪娟

1.一種芳基三氮烯類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)如式I所示：

其中Ar為4-酰苯基，其結(jié)構(gòu)如下：

其中，X為如下結(jié)構(gòu)的任一種：

R為如下結(jié)構(gòu)的任一種：

Me或

其中Y基團(tuán)為H、鹵素、C1-C4烷烴、OCH_n1F_n2、NO₂；

所述的OCH_n1F_n2，n1、n2分別為0-3，n1與n2之和為3。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基三氮烯類化合物，其特征在于：所述的OCH_n1F_n2為OCH₃或OCF₃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基三氮烯類化合物，其特征在于：所述Y基團(tuán)在芳環(huán)的對位。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳基三氮烯類化合物，其特征在于包括以下的具體化合物：

5.權(quán)利要求1-4任一項所述芳基三氮烯類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)4-羧基苯基重氮鹽的制備

將對氨基苯甲酸溶于溶劑中，加入酸溶液，將溫度控制在0～-10℃，隨后緩慢滴加1～3摩爾當(dāng)量的亞硝酸鈉溶液，攪拌反應(yīng)0.5～3小時，得到4-羧基苯基重氮鹽溶液；

合成路線如下所示：

(2)4-羧基苯基三氮烯的制備

將1～5摩爾當(dāng)量的甲基仲胺溶于適量水中，加入3～10摩爾當(dāng)量的堿，將溫度控制在0～-10℃，隨后慢慢滴加(1)所制備的4-羧基苯基重氮鹽溶液，在0～-10℃下攪拌反應(yīng)1～5小時，反應(yīng)完畢，酸調(diào)節(jié)至pH值2～3,萃取，純化，得到4-羧基苯基三氮烯；

合成路線如下所示：

(3)芳基三氮烯類化合物的制備

將4-羧基苯基三氮烯和1～5摩爾當(dāng)量的縮合試劑溶于適量的有機溶劑中，置于冰浴中，隨后加入1～5摩爾當(dāng)量的有機堿、1～3摩爾當(dāng)量的N,N-二乙基氨基乙胺，攪拌反應(yīng)30分鐘后，室溫攪拌24小時，飽和食鹽水猝滅，萃取，分離純化，得到芳基三氮烯類化合物；

合成路線如下所示：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中，所述溶劑為體積比2：1乙腈-水混合液或純水中的一種；所述酸為鹽酸或四氟硼酸中的任一種；

步驟(2)所述堿為碳酸鉀或碳酸鋰；所述酸為鹽酸或硫酸。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：

步驟(3)所述的縮合試劑由組分A、B或C中的一種以上組成；

所述的組分A為1-羥基苯駢三唑(HOBT)和/或3-羥基吡啶駢三唑(HABT)；

所述的組分B為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)和/或2,2,6,6-四甲基哌啶；

所述的組分C為2-(7-氧化苯駢三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、氯甲酸乙酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、六氟磷酸苯駢三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-氯N,N,2-三甲基丙烯胺中的至少一種。

8.權(quán)利要求1-4任一項所述的芳基三氮烯類化合物和它們在生理上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤為惡性淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、膠質(zhì)瘤或多發(fā)性骨髓瘤。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述在生理上可接受的鹽為酒石酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽。