[發(fā)明專(zhuān)利]一種林扎戈利的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310262578.3
• 申請(qǐng)日: 2023-03-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116178389A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余康樂(lè);李強(qiáng)強(qiáng);沈超;王棟
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江科聚生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D495/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 杭州君度專(zhuān)利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 鄭芳

1.一種林扎戈利的制備方法，其特征在于包括下述步驟：

(1)以2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛為原料制備得到2,3-二氟-6-甲氧基芐醇；

(2)2,3-二氟-6-甲氧基芐醇進(jìn)一步反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式如(I)所示的2,3-二氟-6-甲氧基甲苯衍生物；

其中，X為Cl、Br、OTs、OMs中的一種；

(3)將2,3-二氟-6-甲氧基甲苯衍生物與結(jié)構(gòu)式如(II)所示的4-氟-2甲氧基苯酚衍生物在堿性條件下反應(yīng)制備得到結(jié)構(gòu)式如(III)所示的化合物A；

其中，R₁為O或H，R₂為O、H、Boc、Cbz中的一種；

(4)化合物A經(jīng)反應(yīng)得到5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺；

(5)5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺與4-((苯氧酰基)胺基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯反應(yīng)制備得到4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯；

(6)4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯進(jìn)一步反應(yīng)制備得到3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩[3,4-d]嘧啶-5羧酸，即林扎戈利。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的林扎戈利的制備方法，其特征在于：R₁、R₂的組合為下述之一：R₁＝R₂＝O，R₁＝R₂＝H，R₁＝H、R₂＝Boc，R₁＝H、R₂＝Cbz。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的林扎戈利的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氟化銫中的任一種或二種以上任意組合。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的林扎戈利的制備方法，其特征在于：步驟(3)中采用的溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、甲苯中的任一種或二種以上任意組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的林扎戈利的制備方法，其特征在于具體包括下述步驟：

(1)2,3-二氟-6-甲氧基芐醇的制備

在三口燒瓶中加入2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛17.2g，172mL甲醇，室溫下加入硼氫化鈉7.6g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4～5小時(shí)，用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，干燥，過(guò)濾，濃縮，得到2,3-二氟-6-甲氧基芐醇16.7g，收率96.0％；(2)2,3-二氟-6-甲氧基芐氯的制備

在三口燒瓶中加入100mL二氯亞砜，0℃將2,3-二氟-6-甲氧基芐醇16.7g加入到二氯亞砜中，加熱回流6～8小時(shí)，濃縮掉多余的二氯亞砜，二氯甲烷溶解濃縮物，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉洗滌，干燥，過(guò)濾，濃縮，得到2,3-二氟-6-甲氧基芐氯18.0g，收率97.5％；

(3)(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制備

在三口燒瓶中加入DMF?180mL，2,3-二氟-6-甲氧基芐氯18.0g，碳酸鉀15.5g，4-氟-2-甲氧基-5-(叔丁氧酰基胺基)-苯酚24.0g，升溫至70℃，反應(yīng)3～5小時(shí)，降溫至30℃，將反應(yīng)體系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮至干，得到(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯36.7g，收率95％；

(4)5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺的制備

在三口燒瓶中加入(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯36.7g，乙酸乙酯150mL，降溫到0℃，加入氯化氫乙酸乙酯溶液70mL；0℃攪拌30分鐘；過(guò)濾，用乙酸乙酯淋洗，烘干，得5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺鹽酸鹽，將鹽酸鹽分散到飽和碳酸鈉溶液中，二氯甲烷萃取，旋干，得到5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺27.2g，收率97.9％；

(5)4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯的制備

在三口燒瓶中加入5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺27.2g，THF150?mL，4-((苯氧酰基)胺基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯30g，三乙胺11.4g；反應(yīng)液在室溫下攪拌12小時(shí)，反應(yīng)液濃縮后，用乙酸乙酯置換，過(guò)濾，得到4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯43.4g，收率90％；

(6)3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩[3,4-d]嘧啶-5羧酸的制備

在三口燒瓶中加入甲醇130mL，四氫呋喃130mL，4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基芐基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯43.4g，冷卻到0～10℃，滴加含有4.7g氫氧化鋰一水合物的水溶液130mL；反應(yīng)體系在室溫下反應(yīng)16小時(shí)；加入醋酸調(diào)pH值至3.5；降溫至10℃，加入130mL水，攪拌0.5小時(shí)；過(guò)濾，烘干得到3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧芐基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩[3,4-d]嘧啶-5羧酸36.7g，產(chǎn)物純度99.8％，收率92.3％。