[發明專利]一種尿石素A結腸靶向殼聚糖微球

在審

• 申請號: 202310228729.3
• 申請日: 2023-03-10
• 公開（公告）號: CN116077447A
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 鄭丹丹;王慧強;鄭修琪;張然;林淑琪;王珞;王京龍
• 申請（專利權）人: 棗莊學院
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/37;A61K47/36;A61K47/44;A61K47/26;A61K47/14;A61P35/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 崔振旺

本發明公開了一種尿石素A結腸靶向殼聚糖微球及其制備方法和應用，屬于藥物合成及制備技術領域。所述的尿石素A結腸靶向殼聚糖微球包括尿石素A?0.05?2.0份，脂質材料2?60份，葉酸修飾殼聚糖1?20份，交聯劑0.01?0.25份。將脂質材料與尿石素A混合均勻，加入葉酸修飾的殼聚糖溶液，混合均勻后升溫，加入交聯劑，繼續攪拌反應，反應液經冷凍干燥得尿石素A殼聚糖微球。本發明制備的尿石素A結腸靶向殼聚糖微球提高了尿石素A的溶解度，具有結腸靶向性，可降低胃腸道代謝酶對其的降解作用，進而提高尿石素A在結腸的吸收，改善其生物利用度。

技術領域

本發明屬于藥物合成及制備技術領域，具體涉及一種尿石素A結腸靶向殼聚糖微球及其制備方法和應用。

背景技術

將天然活性成分的腸道代謝產物作為活性先導化合物，對其進行結構鑒定、結構修飾、活性篩選，然后開發新藥是目前比較常用的研究模式。安石榴苷是一種可水解的單寧，為棕黃色無定型粉末，是常用中藥石榴皮中較為特異性的活性成分，極性強，易溶于水，存在α和β兩種同分異構體，在石榴皮鞣花單寧提取物中，含量達到10%左右。但是，安石榴苷存在α、β同分異構體，穩定性較差，酸、堿環境中易降解，極性較大，口服生物利用度低，開發新藥存在著諸多困難。安石榴苷進入體內先水解形成的產物是尿石素A，具有較強的抗氧化、抗炎、抗癌等生物活性。然而，安石榴苷和尿石素A的生物利用度極低，最終分布于組織及血液中的尿石素A濃度往往低于其發揮生物學功效的有效濃度。尿石素A繼續降解，失去1個內酯環，逐步脫羥形成尿石素類物質。因此，有報道認為尿石素可能是鞣花單寧和安石榴苷在體內發揮生物活性的物質基礎。

尿石素從化學結構上歸屬于苯并香豆素類，羥基個數因代謝途徑不同而命名為尿石素A～D?(Uro?A-D)及其甲基化尿石素(methyl?urolithins)?。尿石素具有廣泛的生物活性，其中抗氧化、抗炎、抗癌、調節腸道菌群、類雌激素/抗雌激素作用以及蛋白糖基化抑制作用研究較多。有少量關于尿石素對結腸癌細胞的抑制作用和機制的研究，但多集中在體外細胞水平。例如尿石素A對人結腸癌Caco-2細胞的增殖也具有顯著的抑制作用，其機制主要是細胞S和G2/M周期阻滯，與成纖維和表皮生長因子受體(FGFR2/EGFR)，癌基因K-Ras、c-Myc，腫瘤抑制因子DUSP6、Fos以及細胞周期相關基因CCNB1、CCNB1IP1等的表達調控相關。尿石素A?(Uro?A)在濃度為25～50?μmol/L時即可誘導人結腸癌HT-29細胞發生凋亡，在50～75?μmol/L時能抑制50%的人細胞色素P450氧化酶CYP1的活性，而500?μmol/L時能誘導細胞周期阻滯。尿石素能夠顯著性抑制HT-29細胞系的增殖并具有時間和劑量依賴性，其機制通過阻滯細胞周期的G0/G1及G2/?M來誘導細胞凋亡和上調p21的表達。另外，研究發現UroA?(IC50=9.0?mg/L，39?μmol/L)能夠顯著降低Wnt信號途徑中核心蛋白β-catenin向核內轉移并誘導癌細胞凋亡，這也是尿石素A抑制結腸癌細胞繁殖的原因。

尿石素A在動物和人體的吸收和代謝也有少量研究報道。給予小鼠灌胃后尿石素A的藥代動力學和組織分布情況。給予人體當量的尿石素A（85?mg/70?kg體重）2小時后，尿石素A的濃度在小鼠血漿中達到高峰，4小時后則在前列腺達到最高峰，其次為小腸和結腸；尿石素A、尿石素A硫酸鹽和甲基化尿石素A主要富集在小鼠前列腺處，而尿石素A葡糖醛酸則主要富集在肝臟和腎臟組織中。

殼聚糖微球作為緩控釋給藥系統的一種，具有無毒、生物相容性好、控制藥物釋放、生物利用度高的特點。載淫羊藿苷的海藻酸鹽-殼聚糖微球口服給藥對結腸黏膜損傷具有保護作用。葉酸受體是一種糖基化磷脂酰肌醇連接的膜糖蛋白，分子量為38~40?kD，是可以介導細胞內吞并將葉酸攝入真核細胞胞漿的一種高親和力受體。葉酸受體在某些腫瘤細胞表面高度表達，而在正常組織無或很少表達，因而具有良好的腫瘤組織特異性。

綜上所述，提高尿石素A的水溶性、提高其生物利用度和靶向抗腫瘤特性具有重要意義。

發明內容