[發明專利]一種雙因子梯度緩釋的骨修復材料及其制備方法

在審

• 申請號: 202310220531.0
• 申請日: 2023-03-09
• 公開（公告）號: CN116139340A
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 但衛華;何曉棠;但年華;但曄;時煒
• 申請（專利權）人: 成都科樂金生物科技有限責任公司;四川大學
• 主分類號: A61L27/34
• 分類號: A61L27/34;A61L27/24;A61L27/12;A61L27/02;A61L27/56;A61L27/54
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司 11429
• 代理人: 郭萍

本發明涉及一種雙因子梯度緩釋的骨修復材料及其制備方法。其制備方法為：將膠原與醋酸溶液混合并進行攪拌，得到膠原溶液；將膠原溶液與含鈣化合物混合并進行攪拌，然后依次預凍、凍干，得到凍干多孔混合物；將凍干多孔混合物與交聯劑混合并進行交聯，然后依次清洗、凍干，再浸入至含有骨生長因子BMP?2的PBS溶液中，得到內層骨修復材料；將光固化材料溶液與內皮生長因子VEGF混合，得到外層骨修復材料混合溶液；最終進行光固化即可。得到的骨修復材料具有雙層結構，外層在前期能夠迅速血管化并與機體建立血供連接，以滿足對遷入支架內部的細胞氧氣、營養和代謝產物運輸，內層在后期仍可以不斷地刺激成骨，最終形成活的自體骨組織。

技術領域

本發明屬于醫用材料領域，具體涉及一種雙因子梯度緩釋的骨修復材料及其制備方法。

背景技術

臨床中引起骨缺損的主要原因有創傷、先天性疾病、感染和腫瘤的外科切除等。保守估計，全世界每年因骨科疾病導致消耗數千億美元，我國每年也有約百萬患者需要進行植骨手術。而目前修復骨缺損的主要方法有：自體骨移植、異體骨移植以及組織工程骨進行手術治療。盡管自體骨移植有愈合快、無排斥反應等優點，存在的最大問題是來源有限，并且一般自體骨移植需要額外的手術來獲得移植自體骨，增加了患者的痛苦、失血量、手術感染率以及額外的長期住院費用。同種異體骨移植來源和數量也受到限制，移植后機體對移植物存在排斥反應，血管系統構建困難，從而造成了功能恢復的困難，同時也存在晚期感染、移植骨愈合緩慢以及可能導致交叉感染從而引發艾滋病、海綿狀腦病、肝炎等風險。臨床上已經證明組織工程骨在原位成骨和異位成骨具有可行性。理想的組織工程骨支架材料應具有以下特性：(1)具有較高的孔隙率和高度連通的三維結構，以利于細胞的長入和細胞之間的物質交換，以及營養和代謝物的運輸；(2)具有與細胞/組織的生長相適應的降解速率和良好的生物相容性；(3)表面具有良好的生物活性，有利于細胞的粘附、增殖和分化。

然而，構建組織工程骨需要面臨的一個重要問題是如何在骨材料植入體內后迅速血管化并與機體建立血供連接，以滿足對遷入支架內部的細胞氧氣、營養和代謝產物運輸。另外，如何在成骨中后期可以不斷的刺激成骨，最終形成活的自體骨組織。

故基于此，提出本發明技術方案。

發明內容

為了解決現有技術存在的問題，本發明提供了一種雙因子梯度緩釋的骨修復材料及其制備方法。

本發明的方案是提供一種雙因子梯度緩釋的骨修復材料的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將膠原與醋酸溶液混合并進行攪拌，得到膠原溶液；

(2)將所述膠原溶液與含鈣化合物混合并進行攪拌，然后依次預凍、凍干，得到凍干多孔混合物；

(3)將所述凍干多孔混合物與交聯劑混合并進行交聯，然后依次清洗、凍干，再浸入至含有骨生長因子BMP-2的PBS溶液中，得到內層骨修復材料；

(4)將光固化材料溶液與內皮生長因子VEGF混合，得到外層骨修復材料混合溶液；

(5)將所述外層骨修復材料混合溶液在所述內層骨修復材料外層進行光固化，完成后即得所述雙因子梯度緩釋的骨修復材料。

優選地，步驟(1)中，所述攪拌的溫度為2～8℃，攪拌的時間為12～24h；所述膠原溶液中，膠原的濃度為0.5～5wt.％。

優選地，步驟(2)中，所述含鈣化合物為羥基磷灰石、磷酸三鈣或硫酸鈣中的一種，也可選擇珊瑚。

優選地，步驟(2)中，所述預凍的溫度為-80℃，預凍的時間為4～24h。

優選地，步驟(2)中，所述凍干的方式為：依次在-44～-46℃下處理4h，在-19～-21℃下處理48h，在-9～-11℃下處理16h，在-4～-6℃下處理6h，在4～6℃下處理4h，在24～26℃下處理5h。