[發明專利]一種靶向成纖維細胞激活蛋白的MR探針的制備方法

在審

• 申請號: 202310184430.2
• 申請日: 2023-03-01
• 公開（公告）號: CN116120290A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 王曉慧;程震
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學附屬第一醫院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K49/10
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司 62002
• 代理人: 曹向東

本發明涉及一種靶向成纖維細胞激活蛋白的MR探針的制備方法，該方法是將中間體DOTA?FAPI?04溶解于水中，先加入氯化釓，于100℃下回流攪拌約30分鐘；再加入1M乙酸銨水溶液，調節pH=5.5~6.5，反應1小時后LC?MS監測反應完全，經制備液相純化后，即得終產物Gd?DOTA?FAPI?04。本發明方法簡單、易于實現，所得MR探針Gd?DOTA–FAPI?04的臨床轉化，將提高磁共振領域早期腫瘤的精準診斷水平，為患者早期治療及取得良好的預后發揮重要作用。

技術領域

本發明涉及靶向探針技術領域，尤其涉及一種靶向成纖維細胞激活蛋白的MR探針的制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康的主要殺手，主要歸因于不能早期診斷；藥物靶向性差，藥物抵抗以及對轉移療效差等。

分子影像（Molecular?Imaging）是將現代影像技術與分子生物學結合產生的一門新興學科。其以體內特定分子作為靶目標，可以在體外通過現代影像設備顯示活體內分子水平的功能、代謝，通過圖像直接顯示細胞或分子水平的生理和病理過程。更重要的是分子影像能在分子水平發現疾病，提高早期診斷疾病的水平，真正達到疾病的早期診斷、早期治療。

核磁共振成像(MRI)是一種無創的顯像方法，具有分辨率高、無放射性輻射、長效成像等優點，用于臨床醫學上評估人體解剖結構和組織或器官的結構和功能，從而進行疾病診斷。而組織間以及組織與病變間弛豫時間的差別，是磁共振成像診斷的基礎。但是MRI對微小組織的病灶、分子活動或者細胞活動時靈敏度并不高，因此，MRI增強檢查通過靜脈給予對比劑，人為改變組織與病變間TIWI或T2WI信號強度對比，可以提高疾病診斷的靈敏度。

目前，核磁共振（MR）通用的對比劑為含軋（Gd）的順磁性螯合物，其主要通過縮短T1值，增加T1WI圖像上病變與正常組織的信號強度對比，通過病灶的不同增強方式和類型，幫助病灶定位、定性。如傳統的MR軋螯合對比劑軋特酸葡胺（Gd-DOTA），屬于離子型非特異性細胞外液對比劑，通過采用順磁性小分子造影劑等可以幫助提高成像的靈敏度和對比度。由于其主要通過病變強化模式即血供情況來診斷疾病，因此在腫瘤的診斷中缺乏特異性，容易引起漏診和誤診。

腫瘤組織由實質細胞和間質細胞組成，目前MR新型探針基本都靶向腫瘤實質細胞，但研究表明，間質細胞占有更大的比例。癌相關成纖維細胞（Cancer-associatedfibroblasts,?CAFs）是腫瘤細胞生長微環境中的主要的間質細胞，是腫瘤間質的重要組成部分。在腫瘤病灶內，腫瘤間質是非常豐富的，在有些腫瘤病灶中，其占比可高達整個腫瘤組織的90%，明顯高于腫瘤實質細胞。癌相關成纖維細胞與正常纖維化存在明顯的差別：前者特征性地高表達成纖維細胞激活蛋白（Fibroblast?activationprotein,?FAP），而后者此蛋白表達很少。90%以上的惡性腫瘤存在成纖維細胞激活蛋白選擇性高表達，尤其是在以促結締組織增生反應為特征的乳腺、結腸、胰腺腫瘤中表達更為顯著，而在正常組織及良性腫瘤中幾乎不表達。目前，FAP已經成為腫瘤診治的重要靶點。成纖維細胞激活蛋白抑制劑（Fibroblast?activation?protein?inhibitors,?FAPIs）可與FAP特異性結合,選擇性地靶向?FAP陽性的組織，據此可以對腫瘤間質進行顯像。