[發明專利]吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體與其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310179265.1
• 申請日: 2023-02-28
• 公開（公告）號: CN116396303A
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發明（設計）人: 陳紀軍;李天澤;嚴佳欣;馬云保;張雪梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;A61K31/365;A61K31/4192;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 昆明祥和知識產權代理有限公司 53114
• 代理人: 馬曉青

1.如下結構式所示的吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-34，

2.權利要求1所述的結構式所示的吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-34的制備方法，其特征在于，該方法包括以愈創木烷雙烯體與吉馬烷型倍半萜經Diels–Alder反應/脫二甲胺基制備得到吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體，再經酯化、取代反應制備得到吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體衍生物，

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法主要包括如下關鍵反應步驟：

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-3即化合物1-3的制備：愈創木烷型雙烯體在適當的條件下與吉馬烷型倍半萜親雙烯體經Diels–Alder反應/脫二甲胺基即制備得到吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-3，所述Diels–Alder反應適當的條件為雙烯體與親雙烯在無溶劑條件下加熱反應；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體4即化合物4的制備：以二氯甲烷做溶劑，化合物2與DAST在零下78℃反應制備得到氟代化合物4；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體5-11即化合物5-11的制備：化合物2在適當條件下與酸酐、芳香鹵代物分別經酯化反應、氧代反應制備得到化合物5-7和化合物8-11，所述酯化反應適當的條件為以二氯甲烷做溶劑、DMAP為縮合劑，化合物2與酸酐在室溫條件下反應；所述氧代反應適當的條件為以二氯甲烷做溶劑，化合物2與芳香鹵代物在氧化銀和室溫條件下反應；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體12-15即化合物12-15的制備：化合物2適當條件下與N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、芐胺經反應制備得到化合物12-15，所述適當的條件為二氯甲烷做溶劑，化合物2與N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、芐胺在室溫條件下反應；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體16-19即化合物16-19的制備：以四氫呋喃做溶劑，化合物2與DPPA、DBU在0℃下反應制備得到疊氮化合物16；以四氫呋喃-水做溶劑，化合物16與三苯基膦在室溫下反應制備得到氨基化合物17；以二氯甲烷做溶劑，化合物17與苯甲酸酐、三乙胺在室溫條件下反應制備得到酰胺化合物18；以四氫呋喃做溶劑，化合物17與2-苯乙基異氰酸酯、三乙胺在0℃下反應得到化合物19；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體20-34即化合物20-34的制備：以乙腈-水做溶劑，疊氮化合物16與炔基化合物、碘化亞銅、三乙胺在室溫條件下反應制備得到化合物20-34。

4.權利要求1結構式所示的吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-34在制備抗肝癌藥物中的應用。

5.包含權利要求1結構式所示的吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-34的至少一種和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

6.權利要求5所述的藥物組合物在制備抗肝癌藥物中的應用。

7.權利要求6所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括下述步驟：

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-3即化合物1-3的制備：愈創木烷型雙烯體在適當的條件下與吉馬烷型倍半萜親雙烯體經Diels–Alder反應/脫二甲胺基即制備得到吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體1-3，所述Diels–Alder反應適當的條件為雙烯體與親雙烯在無溶劑條件下加熱反應；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體4即化合物4的制備：以二氯甲烷做溶劑，化合物2與DAST在零下78℃反應制備得到氟代化合物4；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體5-11即化合物5-11的制備：化合物2在適當條件下與酸酐、芳香鹵代物分別經酯化反應、氧代反應制備得到化合物5-7和化合物8-11，所述酯化反應適當的條件為以二氯甲烷做溶劑、DMAP為縮合劑，化合物2與酸酐在室溫條件下反應；所述氧代反應適當的條件為以二氯甲烷做溶劑，化合物2與芳香鹵代物在氧化銀和室溫條件下反應；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體12-15即化合物12-15的制備：化合物2適當條件下與N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、芐胺經反應制備得到化合物12-15，所述適當的條件為二氯甲烷做溶劑，化合物2與N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、芐胺在室溫條件下反應；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體16-19即化合物16-19的制備：以四氫呋喃做溶劑，化合物2與DPPA、DBU在0℃下反應制備得到疊氮化合物16；以四氫呋喃-水做溶劑，化合物16與三苯基膦在室溫下反應制備得到氨基化合物17；以二氯甲烷做溶劑，化合物17與苯甲酸酐、三乙胺在室溫條件下反應制備得到酰胺化合物18；以四氫呋喃做溶劑，化合物17與2-苯乙基異氰酸酯、三乙胺在0℃下反應得到化合物19；

吉馬烷-愈創木烷倍半萜二聚體20-34即化合物20-34的制備：以乙腈-水做溶劑，疊氮化合物16與炔基化合物、碘化亞銅、三乙胺在室溫條件下反應制備得到化合物20-34；

取上述步驟的化合物1-34中的至少一種，加入藥學上可接受的載體。