[發明專利]化合物Apostatin-1在制備治療腦血管疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202310142194.8
• 申請日: 2023-02-21
• 公開（公告）號: CN116098895A
• 公開（公告）日: 2023-05-12
• 發明（設計）人: 張慧靈;曹睿琪;阿里·薩伊德;陳薇;劉峰;敖桂珍;蘇瑪;朱永銘
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K31/4164
• 分類號: A61K31/4164;A61P9/10
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發明涉及一種化合物Apostatin?1在制備治療腦血管疾病的藥物中的應用，腦缺血發生后，腦組織中神經細胞發生程序性壞死、凋亡，并且自噬流被阻斷。而Apostatin?1能夠通過抑制腫瘤壞死因子受體相關死亡域蛋白而抑制程序性壞死和凋亡，并恢復自噬流。本發明發現該化合物能明顯減少小鼠局灶性腦缺血急性期腦梗死體積及顯著改善其神經癥狀，并能減少氧糖剝奪誘導的神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞損傷，具有腦神經保護作用，對腦血管疾病具有治療作用。

技術領域

本發明涉及生物制藥技術領域，尤其涉及一種化合物Apostatin-1在制備治療腦血管疾病的藥物中的應用。

背景技術

腦卒中是一組以腦組織缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現的疾病，又稱腦中風或腦血管意外。該病發病急，有極高的致殘率和致死率，是當今世界上導致死亡的第二大病因，且隨著人口老齡化變得越來越嚴重。急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)是最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6％～70.8％，我國住院急性缺血性腦卒中患者發病后1個月內病死率約為2.3％～3.2％，3個月時病死率9％～9.6％，致死/殘疾率為34.5％～37.1％，1年病死率14.4％～15.4％，致死/殘疾率為33.4％～33.8％，已成為我國排名第一的致死/殘疾原因。

缺血性腦卒中的發病機制復雜，涉及過氧化、能量代謝障礙、鈣超載、興奮性氨基酸毒性等多種機制。組織型纖維酶原激活劑(tissue?plasminogen?activator,t-PA，靜脈注射)是目前臨床上用于缺血性腦卒中治療的藥物，它可以溶解血栓，使血管再通，從而恢復血流。但由于組織型纖維酶原激活劑(t-PA)的治療窗較窄(僅中風后4.5小時使用有效)及易引起出血，僅有小部分患者得到溶栓治療。因此，發現新的缺血性腦卒中治療藥物是一件亟待解決的問題。減少缺血性腦卒中后中樞神經細胞死亡是目前公認的缺血性腦卒中治療策略。缺血性腦卒中發生后，腦梗死中心區和半暗帶發生了凋亡，程序性壞死，鐵死亡等多種細胞死亡形式。雖然，已有研究發現程序性壞死抑制劑Nec-1和凋亡抑制劑Z-VEID和Z-IETD均能減少腦缺血誘導的腦梗死體積。但是，單一地調控某一種死亡通路，可能無法完全逆轉缺血性腦卒中誘導的中樞神經系統損傷。并且，如果保護細胞死亡，但沒有恢復細胞穩態，包括清除神經細胞中受損的細胞器和錯誤折疊蛋白，細胞將處于持久失能和病理狀態。因此，尋找治療缺血性腦卒中新的靶點，具有新作用機制、不良反應少的藥物是一件急需解決的問題。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了Apostatin-1的新用途，Apostatin-1是Tradd蛋白的靶向抑制劑，同時具有減少凋亡，程序性壞死，激活自噬的功能。現有技術中僅研究了其對阿爾茨海默病的治療的作用，尚未有該藥物抗缺血性腦卒中作用的報道，本發明首次發現，Apostatin-1在缺血性腦卒中等腦血管疾病中具有顯著的保護作用。

本發明的第一個目的是提供化合物Apostatin-1在制備治療腦血管疾病的藥物中的應用。

進一步地，所述腦血管疾病為腦缺血性疾病。

進一步地，所述腦缺血性疾病為缺血性腦卒中。

進一步地，所述缺血性腦卒中為缺血再灌注腦卒中。

進一步地，所述藥物的給藥劑量為至少3nmol。

進一步地，所述藥物的給藥方式為腦室注射。

本發明的第二個目的是提供一種治療腦血管疾病的藥物，所述藥物包括Apostatin-1。

進一步地，所述藥物由0.1-100％的Apostatin-1和99.9-0％的藥用輔料組成。

借由上述方案，本發明至少具有以下優點：