[發明專利]合成(S)-煙堿及其中間體的方法

有效

• 申請號: 202310133879.6
• 申請日: 2023-02-20
• 公開（公告）號: CN115820762B
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 付凱;李家全;王朋;馬欽元;張希誠;鄭庚修;胡瑞華
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工有限公司
• 主分類號: C12P17/12
• 分類號: C12P17/12;C07D401/04
• 代理公司: 山東竹森智壤知識產權代理有限公司 37382
• 代理人: 邱燕燕

1.用于制備(S)-煙堿的手性中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，

在轉氨酶和輔酶磷酸吡哆醛催化下，4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和氨基供體進行轉氨化反應生成(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇；所述轉氨酶為NCBI登錄號為XP_007730450、5FR9_A、WP_040602310、XP_748821的轉氨酶中的一種。

2.根據權利要求1所述中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，轉氨化反應溫度為20~32℃，反應pH為6.5~8.0，反應時間為6~24h。

3.根據權利要求2所述中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述轉氨化反應溫度為28~30℃，反應pH為7.0~8.0，應時間為8~12h。

4.根據權利要求1所述中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和轉氨酶的質量比為1:1~7。

5.根據權利要求4所述中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和轉氨酶的質量比為1:3~7。

6.根據權利要求1所述中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和氨基供體的摩爾比為1:1~20；所述氨基供體為異丙胺、正丙胺，丙氨酸、α-苯乙胺的一種或幾種。

7.根據權利要求6所述中間體(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，4-羥基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和氨基供體的摩爾比為1:9~10，所述氨基供體為異丙胺。

8.一種用于制備(S)-煙堿的手性中間體(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，

利用權利要求1~7任一項所述方法制備(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇；然后利用甲基化試劑對(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇進行N-甲基化，得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇。

9.根據權利要求8所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述甲基化試劑為硫酸二甲酯或碘甲烷、或甲酸與甲醛組合物中的一種或幾種。

10.根據權利要求8所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-醇和甲基化試劑的摩爾比為1:1.05~1.3。

11.根據權利要求10所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-醇和甲基化試劑的摩爾比為1:1.05~1.1。

12.根據權利要求8所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述甲基化反應溫度為0~10℃；所述反應的時間為4~8h。

13.根據權利要求12所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，其特征在于，所述反應溫度為5~10℃，所述反應時間為4~6h。

14.一種(S)-煙堿的合成方法，其特征在于，利用權利要求1~7任一項所述方法制備(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇；然后利用甲基化試劑對(S)-4-氨基-4-(3-吡啶)-1-丁醇進行N-甲基化，得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，將所得中間體(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇與酰化試劑或鹵代試劑反應，將其醇羥基轉化為磺酸酯基或鹵素；控制反應條件為堿性，產物不經分離直接進行關環反應，得到最終產物(S)-煙堿。