[發明專利]人源抗proBDNF單克隆抗體的應用

在審

• 申請號: 202310131390.5
• 申請日: 2023-02-17
• 公開（公告）號: CN116421718A
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 胡招蘭;戴茹萍
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P11/00;A61P31/00
• 代理公司: 湖北創融藍圖知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42276
• 代理人: 羊淑梅

本發明公開了一種人源抗proBDNF單克隆抗體的應用，用于制備治療膿毒癥以及膿毒癥所致的肺損傷的藥物或制劑。本發明中抗proBDNF單克隆抗體主要發揮維持中性粒細胞的免疫功能穩態的作用，通過抗proBDNF單克隆抗體中和proBDNF，可以改善膿毒癥以及膿毒癥所致的肺損傷模型小鼠的肺功能、提高膿毒癥模型小鼠的生存率。ProBDNF幾乎無生理功能，且生理狀態下含量極低，proBDNF單克隆抗體的副作用很小，即生物安全性高，同時半衰期長，從而達到免疫功能亢進和免疫功能抑制的陰陽平衡。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種人源抗proBDNF單克隆抗體用于制備治療對膿毒癥及膿毒癥所致的肺損傷的藥物或制劑的應用。

背景技術

冠狀病毒病(COVID-19)，重癥患者會出現呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratory?distress?syndrome,ARDS)、膿毒癥休克、膿毒癥合并其他器官功能衰竭，死亡病例高達670萬人。膿毒癥可導致肺損傷、肝損傷、腎臟損傷、心肌損傷和膿毒癥腦病等多器官功能障礙，是重癥監護病房患者死亡的首位原因。膿毒癥累及肺臟會發展為急性肺損傷(Acutelung?injury,ALI)或ARDS。約40％膿毒癥患者會發生ALI，是ICU常見危重癥之一，常表現為頑固性低氧血癥、彌漫性雙肺炎癥浸潤、肺水腫等。如果ALI得不到有效控制而發展為ARDS，進而出現呼吸功能衰竭和死亡。膿毒癥肺損傷病理特征表現為肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞受損，炎性細胞浸潤，肺間質充血水腫，彌漫性肺部炎癥，肺血管通透性增加、參與通氣的肺組織減少。其臨床特征為低氧血癥，雙肺透光度降低，肺內分流和生理無效腔增加，肺順應性降低。早在2006年JAMA綜述指出，機體經歷重大創傷后，早期促炎介質大量釋放、微循環紊亂等，而后期則伴隨發生代償性的抗炎反應綜合征，導致機會感染風險增加、膿毒癥肺損傷、器官功能障礙甚至死亡。

目前關于治療膿毒癥及膿毒癥所致肺損傷的研究方興未艾，針對病原相關分子模式(PAMPs)、組織損傷相關分子模式(DAMPs)、補體系統或者單核細胞、中性粒細胞激活和趨化的動物研究或者觀察性研究廣泛開展，并證實可以一定程度上改善患者炎癥反應水平/肺損傷。研究表明，抗生素治療、復蘇策略、血糖水平管理和呼吸機使用仍然是對抗該疾病的唯一經過驗證的行動，然而，人口老齡化和抗生素耐藥細菌的出現帶來了新的挑戰。初始高免疫反應與ARDS患者的免疫抑制和死亡率之間的聯系尚不清楚。既往專注于高炎癥狀態階段的治療包括抗TLR4、重組活化蛋白C和抗TNF在臨床試驗中的失敗證明以上說法，因為炎癥是對抗感染的必要過程。此外，大量研究充分證明，膿毒癥所致肺損傷病程的主要驅動因素是宿主對感染的反應而不是入侵生物體本身。因而需要重新思考我們目前對膿毒癥所致肺損傷病理生理學的理解。不僅專注于膿毒癥所致肺損傷早期高炎癥狀態時病原體的清除，而且注重患者進入免疫抑制狀態的契機及期間各免疫細胞狀態的改變。

ALI/ARDS是膿毒癥所致全身炎癥反應綜合癥在肺部的表現，病理過程是大量中性粒細胞浸潤和炎癥介質釋放，通過激活巨噬細胞/單核細胞分泌炎癥細胞因子來擴增炎癥級聯。其中，肺部中性粒細胞異常活化和募集是其膿毒癥肺損傷病理機制的核心環節。炎癥組織中過度浸潤和活化的中性粒細胞不僅清除病原物還導致周圍組織損傷和不可控的炎癥，最終導致器官衰竭和死亡。因此，肺組織炎癥損傷部位中性粒細胞及時凋亡并被清除在調控炎癥消退過程中發揮關鍵性作用。此外，中性粒細胞抗原遞呈的變化不僅可以作為膿毒癥肺損傷發生的生物標記物，同時還可用于預判膿毒癥肺損傷患者的轉歸。以上研究提示，精準靶向調節中性粒細胞功能穩態，是治療膿毒癥以及膿毒癥所致肺損傷的關鍵。