[發(fā)明專利]一種具有降尿酸和腎臟保護(hù)功能的京尼平醚及其制備方法、應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202310096866.6
• 申請(qǐng)日: 2023-02-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN116396260A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉超;孫金月;陳家樹(shù);郭溆;陳瑩瑩;張夢(mèng)啟;孫書(shū)濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D311/94
• 分類號(hào): C07D311/94;C07D407/12;C07D405/12;A61P13/12;A61P19/06;A61K31/352;A61K31/36;A61K31/4709
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 陳娟

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有降尿酸和腎臟保護(hù)功能的京尼平醚及其制備方法、應(yīng)用。該京尼平醚的結(jié)構(gòu)式為：。本發(fā)明通過(guò)對(duì)梔子苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，提高了梔子苷的生物活性，對(duì)研發(fā)新型的黃嘌呤氧化酶抑制有著重要的現(xiàn)實(shí)意義；本發(fā)明的具有降尿酸和腎臟保護(hù)作用的京尼平醚，合成方法簡(jiǎn)單、原料價(jià)格低廉，結(jié)構(gòu)新穎。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有降尿酸和腎臟保護(hù)功能的京尼平醚及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)

尿酸是人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物，主要由細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)合成而來(lái)。人體內(nèi)嘌呤的來(lái)源主要有兩種途徑：內(nèi)源性合成，包括氨基酸（如谷氨酸）與核酸代謝，以及外源（食物）核酸分解，通過(guò)在肝、小腸及腎中進(jìn)行分解代謝，最終生成尿酸。

高尿酸血癥和痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少引起的一組代謝性疾病，當(dāng)男性和絕經(jīng)后婦女血尿酸值超過(guò)420μmol/l(7.0mg/dl)，絕經(jīng)前女性超過(guò)350μmol/l（5.8mg/dl）可診斷高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過(guò)高或在酸性環(huán)境下，尿酸可析出結(jié)晶，沉積在骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等組織，造成組織病理學(xué)改變。除高尿酸血癥外可表現(xiàn)為：急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形、慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸性尿路結(jié)石。

梔子苷是一種環(huán)烯醚萜的葡萄糖苷，是梔子的主要有效成分，是一種值得重視的豐產(chǎn)易得天然產(chǎn)物，有實(shí)驗(yàn)表明，一定劑量的梔子苷對(duì)小鼠急性酒精性肝損傷有一定的保護(hù)作用，此外，在植物增產(chǎn)劑、生物檢測(cè)劑和生物載體等領(lǐng)域應(yīng)用也比較廣泛。但是，由于梔子苷極性大，難以有效分離而得到單體，極大的限制了其應(yīng)用，且如何提高梔子苷活性，也是研發(fā)人員致力于解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種具有降尿酸和腎臟保護(hù)功能的京尼平醚。

本發(fā)明還提供了一種上述京尼平醚的制備方法。

本發(fā)明的另一目的為提供了一種京尼平醚在保護(hù)腎臟方面的應(yīng)用。

本發(fā)明為了實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案為

本發(fā)明提供了一種具有腎臟保護(hù)功能的京尼平醚，其結(jié)構(gòu)式為：

所述R為、、、、、、、、、、。

本發(fā)明還提供了一種京尼平醚的制備方法，包括以下步驟：

（1）將梔子苷和β-葡萄糖苷酶溶液混合，加熱后進(jìn)行水解反應(yīng)，TLC追蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液蒸干得到京尼平；

（2）將得到的京尼平與三乙胺-甲醇溶液，混合后攪拌下穩(wěn)定一段時(shí)間，然后緩慢滴加對(duì)甲苯磺酸-甲醇溶液，滴加完畢后常溫下進(jìn)行反應(yīng)，TLC追蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，蒸干得到甲基京尼平；

（3-a）將反應(yīng)物甲基京尼平和芐溴類化合物混合，使用干燥的二氯甲烷溶解；向燒瓶中加入三乙胺，室溫N₂氣氛下攪拌，薄層色譜監(jiān)測(cè)；減壓蒸餾殘?jiān)枘z柱層析凈化，得到京尼平醚；

或

（3-b）將反應(yīng)物甲基京尼平和Ph₃P混合，干燥的二氯甲烷溶解；注入CBr₄溶液；室溫N2氣氛下攪拌，薄層色譜監(jiān)測(cè)；減壓蒸餾殘?jiān)枘z柱層析凈化，得到Br-甲基京尼平；

（3-c）將反應(yīng)物Br-甲基京尼平和三乙胺混合后，干燥的二氯甲烷溶解；向燒瓶中注入酚類化合物，室溫N₂氣氛下攪拌，薄層色譜監(jiān)測(cè)；減壓蒸餾殘?jiān)枘z柱層析凈化，得到京尼平醚。

進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述梔子苷和β-葡萄糖苷酶溶液的比例為1?mmol：4mL；所述β-葡萄糖苷酶溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6%。

進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述水解反應(yīng)為在60℃溫度下反應(yīng)2h；所述TLC追蹤反應(yīng)進(jìn)程中的展開(kāi)劑為V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=1:1。