[發(fā)明專利]MERTK抑制劑在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310096527.8
• 申請日: 2023-01-20
• 公開（公告）號: CN116270654A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐毅;秦琪;王萌;滕兆乾
• 申請（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P25/28
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團(tuán)

本申請?zhí)峁┝薓ERTK抑制劑在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的用途，所述MERTK抑制劑調(diào)控阿爾茨海默病小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬作用。本申請發(fā)現(xiàn)了MERTK抑制劑在阿爾茨海默病中的治療潛力,為闡明MERTK造成AD突觸損傷的機(jī)制研究提供依據(jù)，為干預(yù)AD突觸損傷的藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

發(fā)明領(lǐng)域：

本申請屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域，具體地，本申請?zhí)峁┝薓ERTK抑制劑在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease,AD)患病率高、致殘率高、社會經(jīng)濟(jì)費(fèi)用高，已經(jīng)嚴(yán)重危害我國老年人群健康。突觸損傷是AD認(rèn)知障礙的重要病理基礎(chǔ)，是AD早期認(rèn)知功能損害的重要標(biāo)志。

突觸是神經(jīng)元間功能上發(fā)生聯(lián)系，進(jìn)行信息傳遞的關(guān)鍵部位，突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞與形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。突觸損傷不僅表現(xiàn)為突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化，還表現(xiàn)為突觸可塑性及功能的改變。在出現(xiàn)AD經(jīng)典病理改變淀粉樣蛋白和Tau損傷之前，往往就已經(jīng)出現(xiàn)了突觸結(jié)構(gòu)和功能的改變，因此突觸損傷是AD認(rèn)知障礙的重要病理基礎(chǔ)，是AD早期認(rèn)知功能損害的重要標(biāo)志。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的固有免疫細(xì)胞，對神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)環(huán)路形成具有重要調(diào)節(jié)作用。在健康大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過突觸修剪作用吞噬多余的突觸、消除突觸間較弱的聯(lián)系，形成成熟大腦結(jié)構(gòu)。在神經(jīng)環(huán)路建立后，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過吞噬作用使突觸連接更精細(xì)化，以確保信息的準(zhǔn)確傳遞。這種通過小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用修剪神經(jīng)突觸，形成精確、有效突觸連接的過程就叫做突觸吞噬作用。在AD病理進(jìn)程中，這種突觸吞噬作用發(fā)生異常，導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)和功能障礙，但這一過程的分子調(diào)控機(jī)制尚不明確。

發(fā)明內(nèi)容

MERTK是酪氨酸激酶受體(TAM)家族的成員之一，與細(xì)胞的吞噬功能有密切關(guān)系。MERTK主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的表面。前期研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞表面的MERTK受體可以借助Gas6或蛋白S配體識別并結(jié)合到損傷細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸，從而促進(jìn)對受損細(xì)胞的吞噬和清除能力，該結(jié)果說明MERTK信號通路能參與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和清除突觸。本申請中，我們發(fā)現(xiàn)磷酸化的MERTK在AD小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)細(xì)胞系中過表達(dá)，特異性MERTK抑制劑UNC2025能夠調(diào)控AD小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬作用；從而發(fā)現(xiàn)了MERTK抑制劑在阿爾茨海默病中的治療潛力,為闡明MERTK造成AD突觸損傷的機(jī)制研究提供依據(jù)，為干預(yù)AD突觸損傷的藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

一方面，本申請?zhí)峁┝薓ERTK抑制劑在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

進(jìn)一步地，所述MERTK抑制劑為UNC2025。

進(jìn)一步地，所述MERTK抑制劑降低阿爾茨海默病小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬作用。

進(jìn)一步地，所述MERTK抑制劑增強(qiáng)突觸標(biāo)記物Synaptophysin、Psd95的表達(dá)水平。

進(jìn)一步地，所述藥物中MERTK抑制劑為唯一活性成分。

進(jìn)一步地，所述藥物中還包括其他緩解或治療阿爾茨海默病的活性成分。

進(jìn)一步地，所述藥物為口服和注射劑型。

進(jìn)一步地，所述藥物還包含藥學(xué)上可接受的輔料。

另一方面，本申請?zhí)峁┝薓ERTK抑制劑在制備降低小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬作用的試劑中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述MERTK抑制劑為UNC2025。

本申請的藥物可以包含其他緩解或治療阿爾茨海默病的活性成分或者與緩解或治療阿爾茨海默病的活性成分聯(lián)合使用。緩解或治療阿爾茨海默病的活性成分包括但不限于各種已知和研究中的藥物、化合物，如多奈哌齊，美金剛，卡巴拉丁、奧拉西坦等。

本申請的藥物劑型不限于上述口服或注射劑型。

附圖說明