[發明專利]用于非小細胞肺癌治療的激酶抑制劑

在審

• 申請號: 202310071472.5
• 申請日: 2023-01-16
• 公開（公告）號: CN116473970A
• 公開（公告）日: 2023-07-25
• 發明（設計）人: 吳海平;石慧;米沅;王猛;黃佳欣
• 申請（專利權）人: 上海賽嵐生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K31/496;C07D405/14;C07D519/00;C07D405/12;C07D471/04;A61K31/4709;A61K31/5025;A61K31/4995;A61K31/4545;A61K31/4375;A61K31/538;A61K31/50
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發明提供了一種用于非小細胞肺癌治療的激酶抑制劑，具體地，本發明提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或氘代產物的用途，其特征在于，用于制備治療ALK異常非小細胞肺癌，或抑制AXL異常非小細胞肺癌轉移的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及藥物化學和醫藥領域，具體涉及一類具有激酶抑制活性的化合物用于治療ALK異常非小細胞肺癌，或抑制AXL高表達非小細胞肺癌轉移的用途。

背景技術

ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，最早在間變性大細胞淋巴瘤中發現。ALK基因大多數處于休眠狀態，被激活后會通過基因融合、基因重排、基因過表達這3種方式致癌，最常見的形式是20號外顯子與EML4發生基因融合，二者融合以后，細胞內的ALK激酶處于激活狀態，促進細胞過度增殖，產生腫瘤。

隨著腫瘤分子生物學的進展，臨床上對非小細胞肺癌(NSCLC)的認識正不斷深入，2007年，肺癌中存在的EML4-ALK融合基因變異現象被發現，隨后，ALK基因重排陽性的肺癌列為非小細胞肺癌的一個特定的分子亞型。研究報道，年輕、不吸煙的肺腺癌患者的EML4-ALK融合基因表達率較高，且在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因未發生突變的NSCLC患者中，ALK融合陽性的比例達25％，在中國，EGFR、KRAS均為野生型的腺癌中ALK陽性比例高達30％～42％。病理形態學研究提示在含印戒細胞的粘液型或實性腺癌中，ALK的發生率高于其他類型的肺腺癌(46.2％vs8％)。截至目前，我國每年約有2萬-7萬肺癌患者確診ALK基因突變陽性。

AXL是由兩個免疫球蛋白樣的結構域和兩個纖維連接蛋白Ⅲ型重復序列相連構成的細胞外配體結構域，跨膜結構域以及細胞內區的酪氨酸激酶結構域構成。AXL表達與細胞粘附以及分化相關，作為一種調控多個下游信號通路的受體酪氨酸激酶，AXL在腫瘤的形成、增長及擴散中起到重要作用。這些過程包括了癌細胞的增殖、入侵、遷移，上皮間質細胞轉化(EMT)，維持干細胞特性，腫瘤血管生成，以及腫瘤微環境中的免疫調節等。研究還發現AXL與病人對抗腫瘤化療類藥物(如紫杉醇和順氯氨鉑)或分子靶向藥物(如埃洛替尼和吉非替尼)產生耐藥性有關。

綜上所述，本領域迫切需要開發新型的針對ALK異常非小細胞肺癌，或AXL高表達非小細胞肺癌轉移治療的藥物或療法。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型的治療非小細胞肺癌的活性成分，及其用于制備治療ALK異常非小細胞肺癌，或抑制AXL高表達非小細胞肺癌轉移的藥物組合物的方法。

本發明的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或氘代產物的用途，其用于制備治療ALK異常非小細胞肺癌，或抑制AXL高表達非小細胞肺癌轉移的藥物組合物：

所述的化合物具有如下式I所示的結構：

其中，

X、Y和Z各自獨立地選自下組：N或CR；

Ra選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₂-C₆烯基、取代或未取代的C₂-C₆炔基、取代或未取代的C₃-C₈碳環(包括飽和或部分不飽和的情況)、取代或未取代的含有1-3個選自氧、硫和氮中的雜原子的5-9元的雜芳環(包括單環或稠合環)、取代或未取代的含有1-3個選自氧、硫和氮中的雜原子的3-8元的雜環(其為飽和或部分不飽和雜環，優選為取代或未取代的C₃-C₆環烷基、取代或未取代的含有1-3個選自氧、硫和氮中的雜原子的3-6元的雜環)、或取代或未取代的-[L]_m-H基團；其中，所述的各個L各自獨立地選自下組：-CH₂-、-O-、-NH-或-S-；