[發明專利]一種氨基聚甘油修飾二硫化鉬納米片及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202310064427.7
• 申請日: 2023-01-29
• 公開（公告）號: CN116173065A
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發明（設計）人: 吳克非;涂召旭;毛海萍;陳崴
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第一醫院
• 主分類號: A61K31/765
• 分類號: A61K31/765;A61K47/69;A61P13/12
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 劉敏儀

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氨基聚甘油修飾二硫化鉬納米片及其制備方法和用途。本發明先采用陰離子開環聚合合成超支化聚甘油；隨后，依次通過酰胺化反應、疊氮取代反應和還原反應將hPG上部分羥基轉化為氨基從而得到氨基聚甘油；同時，通過鋰離子插層法制備大尺寸MoSsubgt;2/subgt;納米片，通過不同時間的探頭超聲制備中尺寸MoSsubgt;2/subgt;納米片和小尺寸MoSsubgt;2/subgt;納米片；然后再通過三步反應合成不同尺寸的PGA修飾的MoSsubgt;2/subgt;。本發明提供的氨基聚甘油修飾二硫化鉬納米片可應用于治療腎臟疾病藥物的制備中，或是應用于治療移植腎失功、COVID?19、ANCA相關性血管炎及系統性紅斑狼瘡等疾病導致的多臟器功能衰竭血液凈化濾器的制備中。

本申請享有專利申請號為“202211510361.1”，申請日為“2022年11月29日”，發明名稱為“一種氨基聚甘油修飾二硫化鉬納米片及其制備方法和用途”的優先權。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氨基聚甘油修飾二硫化鉬納米片及其制備方法和用途。

背景技術

急性腎損傷(AKI)的主要特點是腎功能突然下降，高發病率和死亡率，尤其在新型冠狀病毒肺炎住院患者中發病率和死亡率明顯增高。此外，AKI后當腎臟損傷不完全修復時可發展為慢性腎臟病(CKD)，AKI也可加速CKD進展。迄今為止，由于AKI由多因素參與且病理機制復雜，仍缺乏有效的治療方法。

細胞游離DNA(cfDNA)主要來源于受損或死亡細胞釋放出胞外的DNA，作為一種重要的損傷相關分子模式(DAMPs)信號分子，能夠誘導中性粒細胞胞外誘捕網(NETs)形成，參與許多不同的疾病病理過程。NETs由去凝聚染色質、組蛋白和顆粒蛋白組成的網狀結構，網狀結構上的蛋白主要包括蛋白酶、髓過氧化物酶(MPO)和中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)等。NETs的這些蛋白成分可引發劇烈的炎癥風暴，導致器官組織損傷。傳統觀點認為血小板的主要功能是維護血管完整性和調節止凝血。然而，近年來越來越多的證據表明血小板活化后與中性粒細胞的粘附在NET形成過程中是必不可少的。在缺血性AKI的動物模型中，cfDNA通過激活血小板和NETs的失調形成，在腎內炎癥、腎損傷和遠端器官功能障礙中發揮關鍵作用，而抑制NET形成則賦予腎臟保護。此外，一些研究表明血清cfDNA水平顯著升高，預測AKI患者預后不良。此外，在患有急性腎小管壞死的人同種異體腎活檢中發現NET形成。因此，cfDNA和NET形成水平增高不僅是AKI的結果，并且會擴大損傷進程。因此，靶向清除cfDNA/NETs可能成為AKI治療的一種新的有效治療手段。

脫氧核糖核酸酶(DNase)I已被證明能有效降低cfDNA/NETs水平并用于cfDNA相關疾病的治療，然而其副作用在很大程度上限制了臨床應用。隨著生物材料技術的發展，清除cfDNA的陽離子納米材料成為治療cfDNA相關炎癥疾病的新策略。然而，傳統的陽離子納米材料在體內應用時存在非特異性蛋白吸附較強，生物毒性較強以及炎癥靶向性較差等問題。超支化聚甘油(hPG)作為一種新型生物材料，可通過陰離子開環聚合合成，具有合成方便，生物相容性較好、化學性質穩定、抗蛋白質吸附等特性。此外，hPG表面的羥基可以較容易的通過化學反應轉變為氨基制備正電性的氨基聚甘油(PGA)從而增強其對帶負電cfDNA的靜電吸附能力。然而，由于hPG分子尺寸較小(低于10納米)，其在靜脈注射后很快會被排出體外，從而降低了其在炎癥部分富集的能力從而大大降低治療效果。

因此，急需研制一種兼具較強的cfDNA結合能力和腎臟炎癥部位靶向性以及較低的細胞毒性和非特異性蛋白吸附能力等性質的新型生物材料。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明的目的在于提供一種氨基聚甘油修飾二硫化鉬。本發明提供的氨基聚甘油修飾二硫化鉬納米片兼具較強的cfDNA結合能力和腎臟炎癥部位靶向性以及較低的細胞毒性和非特異性蛋白吸附能力等性質；可應用于治療腎臟疾病藥物的制備中，或是應用于治療移植腎失功、COVID-19、ANCA相關性血管炎及系統性紅斑狼瘡等疾病導致的多臟器功能衰竭血液凈化濾器的制備中。