[發明專利]一種合成1,1,2-三芳基乙烷的方法

在審

• 申請號: 202310058556.5
• 申請日: 2023-01-18
• 公開（公告）號: CN116082111A
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 曾小明;羅美明;凡飛
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07C1/32
• 分類號: C07C1/32;C07C15/18;C07C15/24;C07C17/263;C07C25/18;C07C25/22;C07C15/52;C07C15/58;C07C37/11;C07C39/15;C07C41/30;C07C43/225;C07C43/205;C07C43
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本發明公開了一種鉻催化合成1,1,2?三芳基乙烷化合物的方法，該方法以廉價易得的金屬鉻鹽為催化劑，芳基格氏試劑為芳基供體，醚為溶劑，將芐基吡啶醚在0～100℃攪拌反應3～24小時，生成相應的1,1,2?三芳基乙烷化合物。本方法具有成本低、反應條件溫和、底物適用范圍廣、選擇性高、步驟經濟、反應體系干凈等優點，避免了大量添加劑的使用和副產物的生成。

技術領域

本發明屬于1,1,2-三芳基乙烷化合物的制備技術領域，具體涉及一種以金屬鉻鹽為催化劑，實現芐基吡啶醚與芳基格氏試劑反應得到相應的1,1,2-三芳基乙烷化合物的方法。

背景技術

1,1,2-三芳基乙烷是一類重要的分子骨架，廣泛存在于藥物和生物活性分子中。因此，發展更為簡單高效的合成1,1,2-三芳基乙烷的方法具有重要的研究意義和應用前景。目前，市場上許多暢銷的藥品含有1,1,2-三芳基乙烷骨架，例如結構式如下的：雌激素接收體、α-凝血酶抑制劑、PDE-4A抑制劑、CDP-840等。

目前文獻中主要有兩種方法用于合成1,1,2-三芳基乙烷化合物：一種是以β-酮砜類化合物為起始原料經三步反應制備(Tetrahedron?2017,73,1275–1282)，另一種是鎳催化芳基烯烴的1,2-雙功能化反應制備(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,3198–3202)。其中以β-酮砜類化合物為原料的反應中需要用到硼氫化鈉、三氟化硼乙醚以及醋酸鈀等多種試劑，實驗步驟較繁瑣，反應中環境不友好的硫化物的產生和貴金屬鈀的使用極大地增加了生產成本；另外在鎳催化的芳基烯烴的反應中不僅需要引入配體對反應選擇性進行調控，同時也需要加入添加劑和使用混合溶劑用于產率的進一步優化，反應體系較復雜，選擇性問題的存在不利于后期產物分離提純，添加劑和混合溶劑的使用不宜于擴大量生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本低、反應條件溫和、底物適用范圍廣、選擇性高、步驟經濟、反應體系干凈的制備1,1,2-三芳基乙烷化合物的方法。本發明方案是：將芐基吡啶醚化合物、金屬鉻鹽、芳基格氏試劑加入醚類溶劑中反應，反應完全后經分離得到1,1,2-三芳基乙烷化合物。

本發明合成1,1,2-三芳基乙烷化合物的反應通式：

式中，R¹代表氫、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、硅基、胺基、苯乙烯基，環氧基、呋喃基、噻吩基、氟、氯等任意一種或兩種，或者R¹代表取代苯基，其取代基包括烷基、萘基、烷氧基、硅氧基、三氟甲氧基、羥基、氟、氯等任意一種或兩種；R²代表烷基、甲硫基、三氟甲氧基、苯基、硅基、胺基、環氧基、氟等任意一種。

基于本發明所用催化劑包括二氯化鉻、三氯化鉻、乙酰丙酮鉻或醋酸鉻，優選為二氯化鉻。

基于本發明的催化劑的加入量為芐基吡啶醚化合物摩爾量的0.5～20％，優選為芐基吡啶醚化合物摩爾量的1％。

基于本發明的芳基格氏試劑的加入量為芐基吡啶醚化合物摩爾量的1-4當量，優選為芐基吡啶醚化合物摩爾量的2～3當量。

基于本發明所用醚類溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙醚，優選為四氫呋喃。

基于本發明的反應溫度為0～100℃，優選40℃。

基于本發明的反應時間為3～24小時，優選12小時。

本發明合成1,1,2-三芳基乙烷化合物的具體制備過程描述如下：

在反應管中加入芐基吡啶醚化合物與0.01倍摩爾量二氯化鉻，在氮氣保護下加入1毫升醚類溶劑，攪拌5分鐘之后加入2-3倍摩爾量芳基格氏試劑。反應體系置于40℃條件下攪拌反應12小時。反應結束后，加入稀鹽酸繼續攪拌5分鐘，隨后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性。反應液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥、抽濾和旋轉蒸發除去溶劑得到粗產物，最后經硅膠柱層析得到相應的1,1,2-三芳基乙烷化合物。