[發明專利]一種粒徑可調的聚乙二醇修飾的脂質納米盤的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 202310054234.3
• 申請日: 2023-02-03
• 公開（公告）號: CN116271087A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 吳玫穎;王天琪;付亞楠
• 申請（專利權）人: 中山大學·深圳;中山大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K9/127;A61K45/00;B82Y5/00;B82Y40/00;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市創富知識產權代理有限公司 44367
• 代理人: 梁嘉朗

本發明公開了一種粒徑可調的脂質納米盤的制備方法及其應用。本發明中的脂質納米盤是由脂質組成。所制備的脂質納米盤具有粒徑可調穩定性好的特點，且合成原料簡單，合成方法容易，適用于裝載疏水性藥物如多柔比星，載藥量高穩定性好。

技術領域

本發明屬于新穎制劑領域，涉及一種脂質載體，具體涉及一種粒徑可調的聚乙二醇修飾的脂質納米盤的制備方法及其應用。

背景技術

脂質納米載體是以磷脂、膽固醇等為主要成分的納米載體，由于磷脂具有兩親性結構脂質納米載體既可以裝載親水性藥物也可以裝載疏水性藥物[Expert?Opin?DrugDeliv.2019Nov；16(11):1205-1226.]。最常見的脂質納米載體是具有磷脂雙分子層結構的脂質體，由于脂質體制備簡單易于工業化生產，目前已有多種脂質體制劑上市，特別是在腫瘤治療領域，脂質體解決了一些難溶性藥物的遞送困難，提高了藥物的遞送效率和生物利用度[Pharm?Res.2016Oct；33(10):2373-87.]。

目前上市的脂質體制劑大多為多室脂質體，這類脂質體通過增加脂質雙分子層結構增強對疏水性藥物的裝載效率，但與此同時脂質體粒徑也明顯在增加，有研究表明在用于抗腫瘤藥物遞送過程中，小粒徑納米載體具有更好的被動靶向作用和腫瘤深層滲透作用，多室脂質體的粒徑增大會降低藥物的靶向效率，影響藥物在腫瘤部位的分布[Adv?DrugDeliv?Rev.2021Sep；176:113851.]。此外，脂質體多采用聚乙二醇修飾，從而降低藥物在血液循環過程中被網狀內皮細胞吞噬，增強血液循環時間，延長半衰期，但聚乙二醇修飾也會降低細胞對脂質體的攝取，影響了藥物的入胞效率[Pharmaceutics.2020Jun?10；12(6):533.]。

同樣為磷脂雙分子層結構的脂質納米盤通過改變納米載體形狀，增強了藥物的入胞能力，并且通過在盤狀表面修飾聚乙二醇降低對納米盤入胞的影響[BiotechnolJ.2012Jun；7(6):762-7.]。目前脂質納米盤主要是通過調節長鏈脂質和短鏈脂質的比例，改變脂質類型實現不同需求納米盤的制備[Small-angle?neutron?scattering.BiophysJ.2002May；82(5):2487-98.]。但由于納米盤中兩種脂質的比例、濃度和脂質藥物摩爾比均影響脂質納米盤的粒徑大小和裝載效率，且為實現聚乙二醇修飾而引入的長鏈脂質的比例會影響脂質納米盤的形成，導致聚乙二醇修飾的脂質納米盤制備過程中粒徑不宜調控且穩定性差，容易出現藥物滲漏。

如何開發一種粒徑可調、穩定性好的PEG修飾的脂質納米盤，是一項具有挑戰性的工作。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的至少一個不足，提供一種粒徑可調的聚乙二醇修飾的脂質納米盤的制備方法及其應用。

本發明創造性的提出了一種改良的聚乙二醇修飾的脂質納米盤的制備方法，通過調控長鏈脂質和短鏈脂質的比例及濃度，即可實現調節脂質納米盤大小的目的，得到粒徑可調的脂質納米盤。當長鏈脂質和短鏈脂質的比例增加時，粒徑逐漸增加；比例不變時，隨濃度增加粒徑先增加后減小；且在一定比例和濃度下7天穩定性良好。

本發明所采取的技術方案是：

本發明的第一個方面，提供：一種粒徑可調的聚乙二醇修飾的脂質納米盤的制備方法，包括如下步驟：

S1)制備脂質溶液：將二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二己酰基磷脂酰膽堿和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于有機溶劑中，得到脂質溶液，其中：二棕櫚酰磷脂酰膽堿：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇：二己酰基磷脂酰膽堿的摩爾比(6.3～7.2)：(0.7～0.8)：1；

S2)將脂質溶液中的有機溶劑通過減壓旋轉蒸發除去，得到脂質薄膜；

S3)在脂質薄膜中加入去離子水，水化薄膜，得水化液，所述水化液中，總磷脂的濃度為5～20％；

S4)對水化液進行超聲處理，分離得到脂質盤。