[發明專利]IL4I1作為藥物靶點在增強抗PD-1抗體治療肺腺癌療效中的應用

在審

• 申請號: 202310053443.6
• 申請日: 2023-02-03
• 公開（公告）號: CN116327940A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 李彤;陳軍;徐嵩;李佳;史毅;王龍龍;向榮;師婕;任凡
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學總醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 天津合正知識產權代理有限公司 12229
• 代理人: 王雨杰

本發明公開了IL4I1作為藥物靶點在增強抗PD?1抗體治療肺腺癌療效中的應用。本發明首次發現IL4I1的表達量在肺腺癌患者的腫瘤組織中要顯著高于正常組織，并且與患者的生存期呈顯著負相關；實驗驗證得到敲低IL4I1可阻斷AHR入核并顯著抑制其下游靶基因的表達；利用動物模型驗證得到敲低IL4I1可通過阻斷AHR通路重塑激活型免疫微環境進而抑制肺腺癌進展；驗證得到敲低IL4I1可顯著增強抗PD?1抗體對肺腺癌小鼠的治療效果，證明IL4I1是增強肺腺癌抗PD?1抗體治療的重要靶點，開發靶向IL4I1的小分子藥物是增敏肺腺癌免疫治療的重要策略。本發明為肺腺癌的聯合免疫治療提供了新的靶點和策略，具有重要的應用價值。

技術領域

本發明創造屬于生物醫藥領域，尤其是涉及IL4I1作為藥物靶點在增強抗PD-1抗體治療肺腺癌療效中的應用。

背景技術

肺癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，其死亡率位居惡性腫瘤之首，也是我國今后二十年內死亡率最高的惡性腫瘤，而肺腺癌是肺癌中最常見的病理類型。以抗PD-1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑治療是目前最有發展前景的抗腫瘤治療新方法，目前納武單抗等多種抗PD-1抗體已被批準納入晚期肺腺癌患者的一線治療方案了。然而，臨床上抗PD-1抗體的療效并不佳，其在肺腺癌患者中的總體治療反應率僅為20％左右。因此，深入解析肺腺癌抗PD-1抗體療效不佳的機制并鑒定新的聯合治療靶點，是當前肺腺癌免疫治療中亟需解決的前沿問題。

抗PD-1抗體的療效與腫瘤免疫微環境密切相關。微環境中CD8⁺T細胞、NK細胞等參與殺傷腫瘤的免疫細胞的功能失調，以及調節性T細胞(Regulatory?T?cells，Tregs)、M2型巨噬細胞等抑制性免疫細胞的浸潤可通過多種機制影響抗PD-1抗體的療效。因此，重塑肺腺癌激活型免疫微環境，特別是提高腫瘤中CD8⁺T細胞的比例及活性，是提高抗PD-1抗體療效的重要策略。

既往研究發現色氨酸(Tryptophan，Trp)/芳香烴受體(Aryl?hydrocarbonreceptor，AHR)通路是促進腫瘤抑制性免疫微環境形成的重要通路，腫瘤細胞中Trp呈高代謝狀態，其分解產生的代謝物是AHR的內源性配體，AHR通路被活化后可入核調控多種代謝酶和免疫抑制型細胞因子的表達，從而廣泛促進腫瘤抑制性微環境的形成。因此，靶向Trp/AHR代謝免疫通路的治療是目前腫瘤免疫治療的研究熱點。既往研究認為IDO1(indoleamine?2,3-dioxygenase?1)是催化Trp代謝分解的關鍵酶類物質，因此目前已開發了多種靶向IDO1的抑制劑用于與免疫檢查點抑制劑的聯合治療，但臨床試驗幾乎均以失敗告終，提示IDO1并不是Trp/AHR通路上的關鍵催化酶。

IL4I1(Interleukin?4induced?1)屬于黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin?adeninedinucleotide，FAD)結合酶的L-氨基酸氧化酶(L-amino-acid?oxidase，LAAO)家族，其可催化苯丙氨酸分解生成苯丙酮酸。既往研究顯示IL4I1可通過抑制T細胞的增殖和活化促進中樞神經系統再髓鞘化，其還可以調控CD8⁺T細胞、Treg細胞、巨噬細胞和B細胞等多種免疫細胞的功能，從而促進卵巢癌和白血病的進展。此外，2020年Cell雜志上發表的文章顯示與IDO1相比，IL4I1才是Trp代謝的關鍵酶，IL4I1可通過催化Trp分解激活AHR通路從而促進神經膠質瘤的免疫逃逸。既往研究顯示，IL4I1可促進神經膠質瘤、卵巢癌、淋巴瘤、黑色素瘤的進展，但其在肺腺癌中的作用并不明確。

目前，IL4I1在肺腺癌中對免疫微環境的調節作用，對Trp/AHR信號通路的調控作用，以及其是否可作為藥物靶點增敏抗PD-1抗體的療效均不明確。

發明內容

有鑒于此，本發明創造旨在克服現有技術中的缺陷，提出IL4I1作為藥物靶點在增強抗PD-1抗體治療肺腺癌療效中的應用。

為達到上述目的，本發明創造的技術方案是這樣實現的：