[發(fā)明專利]美洲大蠊提取物在抗肝纖維化藥物研制中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310044728.3
• 申請日: 2023-01-30
• 公開（公告）號: CN116115645A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發(fā)明（設計）人: 李武;黃學惠;李頂春;段志文;陳一暉;魯杰;陳科璇
• 申請（專利權）人: 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K35/64
• 分類號: A61K35/64;A61P1/16
• 代理公司: 昆明合盛知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 53210
• 代理人: 楊永軍

本發(fā)明公開了美洲大蠊提取物在抗肝纖維化藥物研制中的應用，美洲大蠊提取物SSAA在CCl4大鼠肝纖維化模型中具有抗肝纖維化作用。為了進一步研究SSAA抗肝纖維化的分子機制，本項目擬用SSAA干預CCl4大鼠肝纖維化模型和體外培養(yǎng)的HSC?T6細胞株，以WST?8法和流式細胞儀檢測體外培養(yǎng)細胞增殖和凋亡，Westernblotting、ELISA、RT?PCR檢測模型組和體外培養(yǎng)組中TGF?β1/Smads、NF?κB、ERK/MAPK通路蛋白及其mRNA的表達，以闡明SSAA通過干擾上述信號轉導通路，抑制HSC活化增殖，促其凋亡，達到抗肝纖維化的分子機制。為將具有云南優(yōu)勢和特色的天然藥物美洲大蠊提取物SSAA，用于防治肝纖維化提供科學依據(jù)，為開發(fā)抗肝纖維化新藥提供基礎。

技術領域

本發(fā)明屬于肝纖維化治療藥物研究技術領域的應用，具體涉及美洲大蠊提取物在抗肝纖維化藥物研制中的應用。

背景技術

肝纖維化是肝臟對各種原因所致肝損傷的創(chuàng)傷愈合反應，是慢性肝病重要的病理特征，也是進一步向肝硬化發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，隨著研究的不斷深入，對肝纖維化的認識有了重大的轉變，代償性肝硬化已證實可逆，即使晚期肝纖維化也有逆轉之可能；因此積極防治肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，顯得尤為重要和緊迫。

肝纖維化是各種致病因素引起肝臟損害和炎癥，在修復過程中導致肝臟細胞外基質(ECM)異常增多和過度沉積的病理過程。大量研究證據(jù)表明，肝星狀細胞(hepaticstellate?cell,HSC)是肝纖維化時細胞外基質的主要合成細胞，在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，是一種具有多項潛能的間質細胞。肝纖維化形成過程中，HSC活化導致ECM的多種組成成分表達增多，同時也可促進HSC的活化、增殖，調節(jié)HSC移行、血管重建、ECM重塑等。ECM產(chǎn)生的主要來源細胞是肌成纖維細胞(myofibroblasst，MFB)，包括活化的HSC、門靜脈成纖維細胞、骨組織來源的成纖維母細胞等。靜止的HSC活化、增殖、收縮、成為成纖維細胞是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。α-SMA是HSC活化的重要標志。抑制HSC的活化和誘導HSC凋亡是抗纖維化的重要方法，且是近年研究的熱點。

肝纖維化是慢性肝病的必然過程，有慢性肝病，就一定有肝纖維化。肝纖維化進展的結果是肝硬化，甚至肝癌和死亡。戒酒、抗病毒等病因治療，是慢性肝病治療的關鍵。但是，一方面，并不是所有的慢性肝病都有有效的病因治療；另一方面，已經(jīng)形成的不同程度的肝纖維化，僅病因治療遠遠不夠，而且也已經(jīng)來不及，所以，在病因治療的同時，積極抗肝纖維化治療，是減少失代償肝硬化、肝癌、肝衰竭，提高患者生命質量的必不可少的綜合治療措施之一。

迄今為止，除了病因治療外，臨床上尚缺乏有效的抗肝纖維化治療藥物和手段。研制和開發(fā)有效的中藥治療肝纖維化，將使廣大患者受益。

美洲大蠊在長期的生存進化過程中形成了其獨特、有效的防御機制和適應能力，在外界物質的誘導下，能迅速產(chǎn)生抑殺多種細菌、真菌、病毒、原蟲的物質；美洲大蠊提取物是從美洲大蠊中提取的以粘糖氨酸(SSAA)為主要有效成分的制劑；SSAA對肝損傷有較好的保護作用；但是目前并沒有SSAA可以抗肝纖維化的有突出成果的相關研究。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提出了美洲大蠊提取物(SSAA)對肝纖維化發(fā)展的抑制作用；

美洲大蠊提取物(SSAA)在制備抗肝纖維化藥物研制中的應用；

優(yōu)選的，所述SSAA是通過抑制HSC細胞的活化和增殖來實現(xiàn)抑制肝纖維化；

優(yōu)選的，所述HSC細胞的活化和增殖是通過以下三方面來進行抑制的：

下調TGF-β1和活化型HSC細胞膜表面TβRI、TβRII的表達，降低Smad2、3mRNA水平，抑制HSC內(nèi)Smad2、3信號傳導；

減少NF-κB?p65的表達來抑制NF-κB的激活；

抑制ERK1/2的磷酸化來抑制ERK的激活；