[發(fā)明專利]一種甲氨蝶呤納米載藥體系及其制備方法與治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202310042937.4
• 申請日: 2023-01-28
• 公開（公告）號: CN116327700A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孟鳳華;楊靚;鐘志遠
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/34;A61K31/519;A61K9/19;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發(fā)明公開了一種甲氨蝶呤納米載藥體系及其制備方法與治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的應用，具體為一種甘露糖修飾的還原響應性囊泡包載甲氨蝶呤用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療技術(shù)方案。本發(fā)明公開的甲氨蝶呤納米載藥體系遞送到巨噬細胞，納米藥物進入炎癥部位巨噬細胞內(nèi)，發(fā)揮藥物作用，將M1M轉(zhuǎn)化為M2M；在RA小鼠模型中，Man?PMTX能夠靶向到達并停留在炎癥關(guān)節(jié)內(nèi)，將體內(nèi)M1促炎型巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M2抑炎型巨噬細胞，并降低了促炎型細胞因子釋放同時促進抑炎型細胞因子的釋放，適當調(diào)節(jié)炎癥關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥微環(huán)境，快速減緩RA進展。Man?PMTX治療結(jié)果顯示其在RA關(guān)節(jié)中可以有效積累，快速緩解炎癥，同時具有較低的副作用，這表明其是一種簡便而有效的RA治療方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米藥物，具體涉及一種甘露糖修飾的還原響應性囊泡包載甲氨蝶呤用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療技術(shù)方案。

背景技術(shù)

類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，臨床的一些抗風濕性關(guān)節(jié)炎藥物可以控制由RA引起的炎癥和疼痛，但不能有效的阻止骨破壞的形成與發(fā)展，這些造成了RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)部位嚴重腫脹、關(guān)節(jié)畸形甚至永久性不可逆損傷。部分RA藥物已經(jīng)被批準用于臨床，其中甲氨蝶呤（MTX）在低劑量治療時可以實現(xiàn)對RA的整體抗炎效果，其具體治療機制目前尚未完全研究清楚。MTX作為一種親水性的小分子藥物，其具有一些藥物治療缺陷，如：循環(huán)時間短，生物利用率低，起效慢，需要長期持續(xù)治療，容易發(fā)生不良反應和造成骨侵蝕。針對MTX的治療缺點，現(xiàn)有技術(shù)出現(xiàn)了許多包載MTX的納米藥物，其可以通過主動靶向和被動靶向作用遞送到患病部位進行抗風濕性治療，比如一種基于人血清白蛋白的裝載有MTX的納米藥物（MTX@HSA?NMs）用于SPARC靶向RA治療。現(xiàn)有技術(shù)公開的MTX納米藥物制備方法還需簡化，治療效果還需提升。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)有包載MTX的脂質(zhì)體、納米顆粒等藥物實現(xiàn)了通過被動運輸?shù)姆绞竭M入炎癥部位，但是這些納米體系的治療效果還需改善。本發(fā)明公開了新的甘露糖修飾的還原響應性囊泡包載甲氨蝶呤，Man-PMTX對RA小鼠腿部炎癥的消除效果、對病變關(guān)節(jié)處滑膜的炎癥浸潤減緩、軟骨的骨保護作用以及關(guān)節(jié)處免疫微環(huán)境的調(diào)控具有優(yōu)異的作用效果。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種甲氨蝶呤納米載藥體系，包括聚合物囊泡以及甲氨蝶呤；聚合物包括PEG-P(TMC-DTC)-Y、PEG-P(CL-DTC)?-Y或者PEG-P(LA-DTC)?–Y，Y為陽離子片段；進一步的，聚合物還包括X-PEG-P(TMC-DTC)、X-PEG-P(CL-DTC)或者X-PEG-P(LA-DTC)，X為修飾分子；優(yōu)選的，X為甘露糖。

本發(fā)明以含雙硫五元環(huán)的DTC單體、其他單體（TMC、CL、LA）與聚乙二醇共聚制備嵌段聚合物，結(jié)合陽離子片段或者修飾分子，得到用于包載甲氨蝶呤的聚合物，聚合物的分子量為10～50?kg/mol，聚合物中，PEG鏈段的分子量為2～10?kg/mol，陽離子片段的分子量為0.1～2?kg/mol，DTC鏈段的分子量為1～5?kg/mol。優(yōu)選的，聚合物的分子量為20～35?kg/mol，聚合物中，DTC鏈段的分子量為1.5～4?kg/mol。

本發(fā)明公開了上述甲氨蝶呤納米載藥體系的制備方法，以聚合物、甲氨蝶呤為原料，制備甲氨蝶呤納米載藥體系；其中，所述聚合物為含陽離子片段聚合物，包括PEG-P(TMC-DTC)-Y、PEG-P(CL-DTC)?-Y或者PEG-P(LA-DTC)?–Y；或者聚合物為含陽離子片段聚合物和含修飾分子聚合物（包括X-PEG-P(TMC-DTC)、X-PEG-P(CL-DTC)或者X-PEG-P(LA-DTC)），其中含陽離子片段聚合物、含修飾分子聚合物的摩爾比為1∶（0～0.5），不包括0。具體的，利用靜電相互作用將甲氨蝶呤裝載入聚合物囊泡，得到甲氨蝶呤納米載藥體系。

本發(fā)明還公開了一種甲氨蝶呤納米載藥體系凍干粉，將上述甲氨蝶呤納米載藥體系與凍干保護劑混合后冷凍干燥，得到甲氨蝶呤納米載藥體系凍干粉；具體凍干方法為現(xiàn)有技術(shù)。