[發明專利]一種共載藥膠束及其協同藥物體系與制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310018542.0
• 申請日: 2023-01-06
• 公開（公告）號: CN116059167A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 孟鳳華;郭貝貝;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/7068;A61K47/34;A61P35/00;A61P15/14;A61P11/00;A61P35/04;A61K31/337;A61K31/7088
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了一種共載藥膠束及其協同藥物體系與制備方法和應用，具體為一種吉西他濱前藥與紫杉醇共載膠束，由吉西他濱前藥、紫杉醇、寡聚乙二醇組成藥物溶液；將藥物溶液、聚合物溶液以及寡聚乙二醇的混合液加入緩沖液中，得到吉西他濱前藥與紫杉醇共載膠束，可與TLR9納米激動劑比如納米CpG高效協同治療三陰乳腺癌轉移的繼發性肺癌，其中，CpG通過激活TLR9通路誘導免疫細胞產生I型干擾素，從而誘導Tsubgt;h1/subgt;免疫應答；可通過靜脈系統給藥，降低了CpG潛在的免疫原性和系統毒性。

技術領域

本發明屬于藥物技術，具體涉及一種吉西他濱前藥與紫杉醇共載膠束和協同體系與應用，可與納米CpG協同高效治療三陰乳腺癌轉移的繼發性肺癌。

背景技術

雌激素受體、孕激素受體和HER2表達陰性的三陰乳腺癌（TNBC）占新發乳腺癌的24%，是最為棘手、最致命的乳腺腫瘤亞型。TNBC復發率高，約36.9%的復發TNBC患者發生肺轉移。局部手術聯合放療、全身化療、靶向治療和免疫治療是目前預防和治療繼發性腫瘤的主要手段，但由于缺乏特異性靶向轉移細胞的藥物和TME很“冷”使TNBC的免疫治療應答率低。即使是ICB在治療PD-L1陽性的轉移性TNBC患者時的疾病控制率僅為23.8%，中位生存期為18個月，總生存期與化療相比并沒有明顯改善，因此，將?“冷”TME“加熱”成為TNBC治療新策略。近年來，人們研發了多種“加熱”TME的策略，例如，通過化療、放療以及光動力療法誘導的腫瘤細胞ICD，釋放腫瘤抗原、通過免疫細胞的激活和運輸、通過免疫抑制細胞的消除或復極化、以及通過重構ECM屏障等。FDA批準PD-L1抑制劑和白蛋白紫杉醇（Nab-PTX）的聯合療法用于PD-L1陽性的轉移性TNBC的治療，疾病緩解率僅為25%，而對PD-L1陰性TNBC患者的療效甚微。

發明內容

本發明公開了一種吉西他濱（Gem）的前藥（HPG）與紫杉醇（PTX）共載膠束和協同體系與應用，可與納米CpG協同高效治療三陰乳腺癌轉移的繼發性肺癌，其中，CpG通過激活TLR9通路誘導免疫細胞產生I型干擾素，從而誘導T_h1免疫應答；可通過靜脈系統給藥，降低了CpG潛在的免疫原性和系統毒性。

本發明采用如下技術方案：

一種共載藥膠束，為吉西他濱前藥與紫杉醇共載膠束，包括聚合物膠束、吉西他濱前藥與紫杉醇。

一種協同藥物體系，包括上述吉西他濱前藥與紫杉醇共載膠束、納米CpG。優選的，納米CpG為裝載CpG的聚合物囊泡。

本發明中，聚合物膠束中，聚合物為親水段-P(疏水單體-DTC)，或者聚合物為親水段-P(疏水單體-DTC)、靶向分子-親水段-P(疏水單體-DTC)；聚合物囊泡中，聚合物為親水段-P(疏水單體-DTC)-陽離子片段。DTC為現有含雙硫五元環功能基團的環狀碳酸酯單體，其聚合形成PDTC鏈段。疏水單體包括環酯單體、環碳酸酯單體，優選的，環碳酸酯單體為其他環碳酸酯單體，比如其他環碳酸酯單體包括三亞甲基環碳酸酯(TMC)?，所述環酯單體包括己內酯(ε-CL)、丙交酯(LA)?或乙交酯(GA)；疏水單體聚合形成其他疏水段，比如PTMC鏈段、PCL鏈段。PDTC鏈段與其他疏水鏈段組成聚合物的疏水鏈段。優選的，親水段為PEG；陽離子片段為PEI片段或者精胺片段，靶向分子為多肽，比如ATN1（Ac-PHSCNK-NH₂）、ATN2（Ac-PhScNK-NH₂）、cRGD（c(RGDfC)）等。作為示例，親水段-P(疏水單體-DTC)為PEG-P(CL-DTC)，靶向分子-親水段-P(疏水單體-DTC)為ATN2-PEG-P(CL-DTC)，親水段-P(疏水單體-DTC)-陽離子片段為PEG-P(TMC-DTC)-SP。